Исследование на пациентах с различными типами распространенного рака (солидные опухоли) для тестирования различных доз BI 907828 в комбинации с эзабенлимабом с BI 754111 или без него

Критерии включения:

Все когорты:

• Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия ICF в соответствии с Международным советом по гармонизации и надлежащей клинической практике (ICH-GCP) и местным законодательством до проведения каких-либо процедур, отбора проб или анализов, связанных с исследованием.
• Мужчина или женщина ≥18 лет на момент подписания МКФ.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель после начала лечения по заключению исследователя.
• Пациенты с рентгенологически подтвержденным прогрессированием или рецидивом заболевания во время или после всех стандартных процедур лечения. Пациенты, которые не имеют права на стандартное лечение и для которых не существует проверенных методов лечения, имеют право на участие.
• Предыдущее лечение mAb против PD-1/PD-L1 разрешено, если последнее введение mAb против PD-1/PD-L1 в рамках предыдущего лечения произошло как минимум за 28 дней до первого введения изучение лечения.
• Пациент должен быть готов участвовать в заборе крови для анализа фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД), биомаркеров и анализов PGx.

• Адекватная функция органов определяется как все нижеперечисленное (все скрининговые лабораторные исследования должны проводиться локально в течение 10 дней после начала лечения):

  • Гематологический

    • Абсолютное количество нейтрофилов - ≥1,5 x 10^9/л
    • Тромбоциты - ≥100 x 10^9/л
    • Гемоглобин 0 ≥8,5 г/дл или ≥5,3 ммоль/л (переливание эритроцитарной массы разрешено для соответствия критериям приемлемости)

  • печеночный

    • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть < 3 x ВГН)
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН ИЛИ ≤5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень

  • почечная

    --- Креатинин - ≤1,5 ​​x ULN - Пациенты могут войти, если креатинин > 1,5 x ULN и расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) > 50 мл/мин (по оценке эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKDEPI] Collaboration уравнение); подтверждение рСКФ требуется только тогда, когда креатинин > 1,5 X ULN

  • Коагуляция --- Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ). Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — ≤1,5 ​​x ВГН учреждения. Пациенты, принимающие низкие дозы варфарина, должны тщательно следить за своим МНО и в соответствии с институциональными рекомендациями.
• Женщины детородного возраста (WOCBP, определяемые как женщины-пациенты в пременопаузе или у которых не было прекращения менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины, но не включая женщин-пациентов, которые постоянно стерилизованы) и мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы и возможность использовать два приемлемых с медицинской точки зрения метода контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3 (R2), которые приводят к низкой частоте неудачных попыток менее 1% в год при последовательном и правильном использовании, начиная со скрининга, во время участия в исследовании. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента.

Фаза Ia (часть повышения дозы):

• Пациенты с подтвержденным диагнозом нерезектабельных, распространенных и/или метастатических солидных опухолей (любого типа) независимо от статуса мутации TP53,
• Пациент с поддающимся оценке или не поддающимся оценке заболеванием.
• Наличие и готовность предоставить образец архивного материала опухолевой ткани, фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE).

Фаза Ia (Когорта расширения):

• Пациенты с амплифицированными опухолями MDM2 и статусом дикого типа TP53, подтвержденным на опухолевой ткани
• По крайней мере одно целевое поражение, которое можно точно измерить в соответствии с RECIST 1.1. У пациентов, у которых имеется только одно целевое поражение, исходную визуализацию необходимо проводить не менее чем через две недели после любой биопсии целевого поражения.

Фаза Ib (часть увеличения дозы):

• По крайней мере одно целевое поражение, которое можно точно измерить в соответствии с RECIST 1.1. У пациентов, у которых имеется только одно целевое поражение, исходную визуализацию необходимо проводить не менее чем через две недели после любой биопсии целевого поражения.
• Пациенты со статусом дикого типа TP53, подтвержденным в опухолевой ткани. Предоставление биопсии свежей ткани при скрининге (может быть опущено, если у пациента есть архивная ткань в течение 12 месяцев до включения в исследование) и готовность предоставить биопсию свежей ткани во время исследования, если это безопасно и осуществимо в любом случае.

• Когорты расширения:

  • Когорта 1: пациенты с нерезектабельным, распространенным и/или метастатическим TP53, которым назначена одна линия системного лечения в запущенных и/или метастатических условиях: липосаркома, за исключением дедифференцированной липосаркомы, недифференцированная плеоморфная саркома, миксофибросаркома, синовиальная саркома, лейомиосаркома
  • Когорта 2: пациенты с нерезектабельными, распространенными и/или метастатическими опухолями TP53 wt, амплифицированными MDM2, как указано ниже, которые получили по крайней мере одну линию системного лечения в запущенных и/или метастатических условиях: НМРЛ (пациенты с НМРЛ с геномными аберрациями для одобренная таргетная терапия одобрена и доступна, должны пройти такое предварительное лечение), аденокарцинома желудка, уротелиальная карцинома, карцинома желчевыводящих путей (включая холангиокарциному, внутри- и внепеченочное билиарное дерево, желчный пузырь и ампулу фатера)

Критерий исключения:

• Предшествующее введение BI 907828 или любого другого антагониста MDM2-p53 или MDMX (MDM4)-p53
• Только в фазе Ib (фаза экспансии) и фазе Ia когорты экспансии: задокументированная мутация, изменяющая аминокислоту в TP53, происходящая в опухоли пациента.
• Симптоматические метастазы в головной мозг. Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, но пролеченные поражения не следует использовать в качестве целевых поражений.
• Пациенты с геморрагическим диатезом в анамнезе.
• Обширное хирургическое вмешательство (крупное по оценке исследователя), выполненное в течение 12 недель до начала исследуемого лечения или запланированное в течение 12 месяцев после скрининга (например, замена тазобедренного сустава).
• Любое другое документально подтвержденное активное или подозреваемое злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местным лечением.
• Пациенты, которые должны или хотят продолжать прием ограниченных лекарственных средств или любых препаратов, которые, как считается, могут помешать безопасному проведению исследования.
• В настоящее время зарегистрированы в другом испытательном устройстве или лекарстве, или прошло менее 4 недель с момента получения другого исследуемого лечения. Пациенты, которые находятся под последующим наблюдением/наблюдением для другого клинического исследования, имеют право на участие.
• Пациенты, которые не оправились от всех клинически значимых нежелательных явлений, вызванных их последней терапией или вмешательством до включения в исследование.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Любое из следующих лабораторных признаков инфицирования вирусом гепатита:

  • Положительные результаты поверхностного (HBs) антигена гепатита В
  • Наличие антител HBc вместе с HBV-ДНК
  • Наличие РНК гепатита С
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам.
• Серьезное сопутствующее заболевание или состояние здоровья, влияющее на соблюдение требований исследования или которое считается важным для оценки эффективности или безопасности исследуемого препарата, например, неврологическое, психиатрическое, инфекционное заболевание или активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа) или лабораторные исследования. отклонение от нормы, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, может сделать пациента непригодным для участия в исследовании.
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению Исследователя, делает их ненадежными пациентами для исследования или маловероятно для завершения исследования.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования; пациентки женского пола, не согласные на прерывание грудного вскармливания с начала исследуемого лечения до 30 дней после последнего исследуемого лечения.
• История (включая текущую) интерстициального заболевания легких или пневмонита в течение последних 5 лет.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
• Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, заболевание, которое требует системного лечения, т. е. кортикостероидов или иммунодепрессантов, за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопиатопии, алопеции или любых хронических кожных заболеваний, не требующих системной терапии; пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, и/или контролируемый сахарный диабет 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.
• Активная инфекция, требующая системного лечения (антибактериальная, противовирусная или противогрибковая терапия) в начале лечения в этом исследовании.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс
  • Любые клинически важные отклонения (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Любой фактор, повышающий риск удлинения интервала QTc или риск аритмических явлений, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства, известные как удлинить интервал QT
  • Пациенты с фракцией выброса (ФВ)