Un estudio en pacientes con diferentes tipos de cáncer avanzado (tumores sólidos) para probar diferentes dosis de BI 907828 en combinación con ezabenlimab con o sin BI 754111

Criterios de inclusión:

Todas las cohortes:

• Provisión de un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado ICF de acuerdo con el Consejo Internacional de Armonización-Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y la legislación local antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del ensayo.
• Hombre o mujer ≥ 18 años al momento de la firma del ICF.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas después del inicio del tratamiento a juicio del Investigador.
• Pacientes con progresión o recaída de la enfermedad documentada radiológicamente durante o después de todos los tratamientos de atención estándar. Los pacientes que no son elegibles para recibir tratamientos de atención estándar y para quienes no existen tratamientos probados, son elegibles.
• Se permite el tratamiento previo con un mAb anti-PD-1/PD-L1 siempre que la última administración del mAb anti-PD-1/PD-L1 en el tratamiento anterior se haya producido como mínimo 28 días antes de la primera administración de tratamiento de estudio.
• El paciente debe estar dispuesto a participar en el muestreo de sangre para los análisis de farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD), biomarcador y PGx.

• Función adecuada del órgano definida como todo lo siguiente (todos los exámenes de laboratorio deben realizarse localmente dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento):

  • Hematológico

    • Recuento absoluto de neutrófilos - ≥1,5 x 10^9/L
    • Plaquetas - ≥100 x 10^9/L
    • Hemoglobina 0 ≥8,5 g/dL o ≥5,3 mmol/L (transfusión de glóbulos rojos permitida para cumplir con los criterios de elegibilidad)

  • Hepático

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), (pacientes con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser < 3 x LSN)
    • Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x ULN O ≤5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas

  • Renal

    --- Creatinina: ≤1,5 ​​x ULN: los pacientes pueden ingresar si la creatinina es >1,5 x ULN y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >50 ml/min (evaluada por la ecuación de colaboración de Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKDEPI]); solo se requiere confirmación de eGFR cuando la creatinina es >1.5 X LSN

  • Coagulación --- Relación Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT). Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) - ≤1.5 x ULN institucional. A los pacientes que toman warfarina en dosis bajas se les debe hacer un seguimiento estricto de su INR y de acuerdo con las pautas institucionales.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, definidas como pacientes femeninas que son premenopáusicas o que no han dejado de menstruar dentro de los 12 meses sin una causa médica alternativa, pero sin incluir a las pacientes esterilizadas permanentemente) y los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar preparados y ser capaz de usar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptables según ICH M3 (R2) que resultan en una baja tasa de fallas de menos del 1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta desde la selección, durante la participación en el ensayo. En la información del paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen con estos criterios.

Fase Ia (parte de escalada de dosis):

• Pacientes con un diagnóstico confirmado de tumores sólidos irresecables, avanzados y/o metastásicos (cualquier tipo) independientemente del estado de la mutación TP53,
• Paciente con enfermedad evaluable o no evaluable.
• Disponibilidad y disposición para proporcionar una muestra de material de archivo de tejido tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE)

Fase Ia (cohorte de expansión):

• Pacientes con tumores amplificados por MDM2 y estado de tipo salvaje de TP53 confirmado en tejido tumoral
• Al menos una lesión diana que se pueda medir con precisión según RECIST 1.1. En pacientes que solo tienen una lesión diana, la imagen de referencia debe realizarse al menos dos semanas después de cualquier biopsia de la lesión diana.

Fase Ib (parte de expansión de dosis):

• Al menos una lesión diana que se pueda medir con precisión según RECIST 1.1. En pacientes que solo tienen una lesión diana, la imagen de referencia debe realizarse al menos dos semanas después de cualquier biopsia de la lesión diana.
• Pacientes con estado de TP53 de tipo salvaje confirmado en tejido tumoral. Suministro de biopsia de tejido fresco en la selección (se puede omitir si el paciente tiene tejido de archivo dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción) y voluntad de proporcionar una biopsia de tejido fresco en el estudio, si es seguro y factible en cualquier ocasión.

• Cohortes de expansión:

  • Cohorte 1: pacientes con TP53 no resecable, avanzado y/o metastásico con una línea de tratamiento médico sistémico en el entorno avanzado y/o metastásico: Liposarcoma excluyendo liposarcoma desdiferenciado, sarcoma pleomórfico no diferenciado, mixofibrosarcoma, sarcoma sinovial, leiomiosarcoma
  • Cohorte 2: Pacientes con tumores no resecables, avanzados y/o metastásicos TP53 wt MDM2 amplificados como se enumeran a continuación, que recibieron al menos una línea de tratamiento médico sistémico en el entorno avanzado y/o metastásico: NSCLC (pacientes con NSCLC que albergan aberraciones genómicas para cuya terapia dirigida aprobada está aprobada y disponible, debe haber recibido dicho tratamiento previo), adenocarcinoma gástrico, carcinoma urotelial, carcinoma del tracto biliar (incluyendo colangiocarcinoma, árbol biliar intrahepático y extrahepático, vesícula biliar y ampolla de vater)

Criterio de exclusión:

• Administración previa de BI 907828 o cualquier otro antagonista de MDM2-p53 o MDMX (MDM4)-p53
• Solo en la cohorte de fase Ib (fase de expansión) y Fase Ia de expansión: una mutación alteradora de aminoácidos documentada en TP53 que ocurre en el tumor del paciente.
• Metástasis cerebrales sintomáticas. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar, pero las lesiones tratadas no deben usarse como lesiones diana.
• Pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Cirugía mayor (mayor según la evaluación del investigador) realizada dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o planificada dentro de los 12 meses posteriores a la selección (p. reemplazo de cadera).
• Cualquier otra neoplasia maligna activa o sospechosa documentada o antecedentes de neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la selección, excepto el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino tratados adecuadamente, u otros tumores locales que se consideren curados con el tratamiento local.
• Pacientes que deban o deseen continuar con la ingesta de medicamentos restringidos o cualquier fármaco que se considere probable que interfiera con la realización segura del ensayo.
• Actualmente inscrito en otro dispositivo de investigación o ensayo de drogas, o menos de 4 semanas desde que recibió otros tratamientos de investigación. Los pacientes que están en seguimiento/observación para otro ensayo clínico son elegibles.
• Pacientes que no se han recuperado de todos los eventos adversos clínicamente significativos de su terapia o intervención más reciente antes de la inscripción en el estudio
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio de infección por el virus de la hepatitis:

  • Resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs)
  • Presencia de anticuerpo HBc junto con HBV-DNA
  • Presencia de ARN de hepatitis C
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a sus excipientes.
• Enfermedad concomitante grave o afección médica que afecte el cumplimiento de los requisitos del ensayo o que se considere relevante para la evaluación de la eficacia o seguridad del fármaco del ensayo, como enfermedad neurológica, psiquiátrica, infecciosa o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o laboratorio anomalía que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el ensayo.
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en opinión del Investigador, lo convierta en un paciente de prueba poco confiable o que sea poco probable que complete la prueba.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo; Pacientes mujeres que no estén de acuerdo con la interrupción de la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta los 30 días posteriores al último tratamiento del estudio.
• Antecedentes (incluido el actual) de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis en los últimos 5 años.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
• Dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, enfermedad que requiere tratamiento sistémico, es decir, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores, excepto vitíligo o asma infantil resuelta/atopíatopía, alopecia o cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea y/o diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable son elegibles.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico (terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica) al inicio del tratamiento en este ensayo.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante conocida prolongar el intervalo QT
  • Pacientes con fracción de eyección (FE)