Uno studio su pazienti con diversi tipi di cancro avanzato (tumori solidi) per testare diverse dosi di BI 907828 in combinazione con Ezabenlimab con o senza BI 754111

Criterio di inclusione:

Tutte le coorti:

• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato ICF in conformità con l'International Council on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP) e la legislazione locale prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici della sperimentazione.
• Maschio o femmina ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Pazienti con progressione o recidiva della malattia documentata radiologicamente durante o dopo tutti i trattamenti standard di cura. Sono ammissibili i pazienti che non sono idonei a ricevere trattamenti standard di cura e per i quali non esistono trattamenti comprovati.
• Il trattamento precedente con un mAb anti-PD-1/PD-L1 è consentito purché l'ultima somministrazione dell'mAb anti-PD-1/PD-L1 sul trattamento precedente sia avvenuta almeno 28 giorni prima della prima somministrazione di trattamento in studio.
• Il paziente deve essere disposto a partecipare al prelievo di sangue per le analisi di farmacocinetica (PK), farmacodinamica (PD), biomarcatore e PGx.

• Adeguata funzione d'organo definita come tutte le seguenti (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti localmente entro 10 giorni dall'inizio del trattamento):

  • Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili - ≥1,5 x 10^9/L
    • Piastrine - ≥100 x 10^9/L
    • Emoglobina 0 ≥8,5 g/dL o ≥5,3 mmol/L (trasfusione di globuli rossi consentita per soddisfare i criteri di idoneità)

  • Epatico

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), (pazienti con sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere < 3 x ULN)
    • Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN O ≤5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche

  • Renale

    --- Creatinina - ≤1,5 ​​x ULN - I pazienti possono entrare se la creatinina è >1,5 x ULN e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min (valutata dall'equazione di collaborazione di Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKDEPI]); la conferma dell'eGFR è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 X ULN

  • Coagulazione --- Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT). Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) - ≤1,5 ​​x ULN istituzionale. I pazienti che assumono warfarin a basse dosi devono avere il loro INR seguito attentamente e secondo le linee guida istituzionali
• Le donne in età fertile (WOCBP, definite come pazienti di sesso femminile in premenopausa o che non hanno cessato le mestruazioni entro 12 mesi senza una causa medica alternativa, ma escluse le pazienti di sesso femminile sterilizzate in modo permanente) e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare due metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per ICH M3 (R2) che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto a partire dallo screening, durante la partecipazione allo studio. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente.

Fase Ia (parte di escalation della dose):

• Pazienti con diagnosi confermata di tumori solidi non resecabili, avanzati e/o metastatici (qualsiasi tipo) indipendentemente dallo stato della mutazione TP53,
• Paziente con malattia valutabile o non valutabile.
• Disponibilità e disponibilità a fornire un campione di materiale di tessuto tumorale incluso in paraffina (FFPE) fissato in formalina

Fase Ia (coorte di espansione):

• Pazienti con tumori amplificati MDM2 e stato di tipo selvaggio TP53 confermato sul tessuto tumorale
• Almeno una lesione bersaglio che può essere accuratamente misurata secondo RECIST 1.1. Nei pazienti che hanno solo una lesione bersaglio, l'imaging di base deve essere eseguito almeno due settimane dopo ogni biopsia della lesione bersaglio.

Fase Ib (parte di espansione della dose):

• Almeno una lesione bersaglio che può essere accuratamente misurata secondo RECIST 1.1. Nei pazienti che hanno solo una lesione bersaglio, l'imaging di base deve essere eseguito almeno due settimane dopo ogni biopsia della lesione bersaglio.
• Pazienti con stato wild-type di TP53 confermato su tessuto tumorale. Fornitura di biopsia di tessuto fresco allo screening (può essere omessa se il paziente ha tessuto archiviato entro 12 mesi prima dell'arruolamento) e disponibilità a fornire biopsia di tessuto fresco durante lo studio, se sicuro e fattibile in entrambe le occasioni

• Coorti di espansione:

  • Coorte 1: pazienti con TP53 non resecabile, avanzato e/o metastatico con una linea di trattamento medico sistemico in ambito avanzato e/o metastatico: liposarcoma escluso liposarcoma dedifferenziato, sarcoma pleomorfo indifferenziato, mixofibrosarcoma, sarcoma sinoviale, leiomiosarcoma
  • Coorte 2: Pazienti con tumori non resecabili, avanzati e/o metastatici TP53 wt MDM2-amplificati come elencati di seguito, che hanno ricevuto almeno una linea di trattamento medico sistemico in ambito avanzato e/o metastatico: NSCLC (pazienti con NSCLC che presentano aberrazioni genomiche per quale terapia mirata approvata è approvata e disponibile, deve aver ricevuto tale trattamento precedente), adenocarcinoma gastrico, carcinoma uroteliale, carcinoma del tratto biliare (inclusi colangiocarcinoma, albero biliare intra ed extraepatico, cistifellea e ampolla di vater)

Criteri di esclusione:

• Precedente somministrazione di BI 907828 o qualsiasi altro antagonista MDM2-p53 o MDMX (MDM4)-p53
• Solo nella coorte di espansione di fase Ib (fase di espansione) e di fase Ia: una mutazione documentata che altera gli aminoacidi in TP53 verificatasi nel tumore del paziente.
• Metastasi cerebrali sintomatiche. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare, ma le lesioni trattate non devono essere utilizzate come lesioni target
• Pazienti con anamnesi di diatesi emorragica.
• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o pianificata entro 12 mesi dopo lo screening (ad es. sostituzione dell'anca).
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo o sospetto documentato o storia di tumore maligno entro 3 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato o carcinoma in situ della cervice uterina, o altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale.
• Pazienti che devono o desiderano continuare l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni o di qualsiasi altro farmaco ritenuto suscettibile di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione.
• Attualmente arruolato in un altro dispositivo sperimentale o sperimentazione farmacologica, o meno di 4 settimane da quando ha ricevuto altri trattamenti sperimentali. Sono idonei i pazienti che sono in follow-up/osservazione per un altro studio clinico.
• - Pazienti che non si sono ripresi da tutti gli eventi avversi clinicamente significativi dalla loro terapia o intervento più recente prima dell'arruolamento nello studio
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Qualsiasi delle seguenti prove di laboratorio di infezione da virus dell'epatite:

  • Risultati positivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBs).
  • Presenza di anticorpi HBc insieme a HBV-DNA
  • Presenza di RNA dell'epatite C
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti.
• Malattie o condizioni mediche concomitanti gravi che influenzano la conformità ai requisiti della sperimentazione o che sono considerate rilevanti per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco sperimentale, come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o di laboratorio anomalia che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, a parere dell'Investigatore, lo renda un paziente inaffidabile della sperimentazione o improbabile che completi la sperimentazione.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante lo studio; pazienti di sesso femminile che non acconsentono all'interruzione dell'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Storia (inclusa quella attuale) di malattia polmonare interstiziale o polmonite negli ultimi 5 anni.
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, malattia che richiede un trattamento sistemico, ad es. sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo e/o diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile.
• Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico (terapia antibatterica, antivirale o antimicotica) all'inizio del trattamento in questo studio.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
  • Pazienti con frazione di eiezione (EF)