Tutkimus potilailla, joilla on eri tyyppisiä edenneitä syöpiä (kiinteitä kasvaimia), joilla testattiin erilaisia ​​BI 907828 -annoksia yhdessä ezabenlimabin kanssa BI 754111:n kanssa tai ilman sitä

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki kohortit:

• Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen toimittaminen ICF:n kansainvälisen harmonisointineuvoston (ICH-GCP) ja paikallisen lainsäädännön mukaisesti ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa tai analyyseja.
• Mies tai nainen ≥ 18-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen tutkijan arvion mukaan.
• Potilaat, joilla on radiologisesti dokumentoitu sairauden eteneminen tai uusiutuminen kaikkien standardihoitojen aikana tai sen jälkeen. Potilaat, jotka eivät ole oikeutettuja standardihoitoon ja joille ei ole olemassa todistettuja hoitoja, ovat kelpoisia.
• Aiempi hoito anti-PD-1/PD-L1-mAb:llä on sallittua, kunhan viimeinen anti-PD-1/PD-L1-mAb-anto edellisen hoidon aikana tapahtui vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä antoa opiskella hoitoa.
• Potilaan tulee olla valmis osallistumaan verinäytteenottoon farmakokinetiikka- (PK), farmakodynamiikka (PD), biomarkkeri- ja PGx-analyysejä varten.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraaviksi (kaikki seulontalaboratoriot tulee tehdä paikallisesti 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta):

  • Hematologinen

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä - ≥1,5 x 10^9/l
    • Verihiutaleet - ≥100 x 10^9/l
    • Hemoglobiini 0 ≥ 8,5 g/dl tai ≥ 5,3 mmol/L (punasolujen siirto saa täyttää kelpoisuusvaatimukset)

  • Maksa

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiinin on oltava < 3 x ULN)
    • Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja

  • Munuaiset

    --- Kreatiniini - ≤ 1,5 x ULN - Potilaat voivat tulla sisään, jos kreatiniini on > 1,5 x ULN ja arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) > 50 ml/min (arvioitu kroonisen munuaissairauden epidemiologialla [CKDEPI] Yhteistyöyhtälöllä); eGFR:n varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 X ULN

  • Koagulaatio --- Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT). Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) - ≤1,5 ​​x laitoksen ULN. Pieniä varfariiniannoksia käyttävien potilaiden INR-arvoa on seurattava tarkasti ja laitosten ohjeiden mukaisesti
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP, määritellään naispotilaiksi, jotka ovat premenopausaalisilla tai joilla kuukautiset eivät ole pysähtyneet 12 kuukauden sisällä ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, mutta eivät sisällä pysyvästi steriloituja naispotilaita) ja miesten, jotka voivat saada lapsen, on oltava valmiita ja pystyy käyttämään kahta lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ICH M3:a (R2) kohden, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein seulonnasta alkaen, tutkimukseen osallistumisen aikana. Luettelo nämä kriteerit täyttävistä ehkäisymenetelmistä on potilastiedoissa.

Vaihe Ia (annoksen suurennusosa):

• Potilaat, joilla on vahvistettu diagnoosi ei-leikkauskelpoisista, pitkälle edenneistä ja/tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista (mikä tahansa tyyppi) TP53-mutaatiosta riippumatta,
• Potilas, jolla on arvioitava tai arvioimaton sairaus.
• Saatavuus ja halukkuus toimittaa näyte arkistoidusta Formaliinilla kiinnitetystä parafiiniin upotetusta (FFPE) kasvainkudosmateriaalista

Vaihe Ia (laajennuskohortti):

• Potilaat, joilla oli MDM2 monistuneita kasvaimia ja TP53:n villityypin status varmistettiin kasvainkudoksesta
• Vähintään yksi kohdeleesio, joka voidaan mitata tarkasti per RECIST 1.1. Potilailla, joilla on vain yksi kohdeleesio, lähtötilanteen kuvantaminen on tehtävä vähintään kaksi viikkoa kohdevaurion biopsian jälkeen.

Vaihe Ib (annoksen laajennusosa):

• Vähintään yksi kohdeleesio, joka voidaan mitata tarkasti per RECIST 1.1. Potilailla, joilla on vain yksi kohdeleesio, lähtötilanteen kuvantaminen on tehtävä vähintään kaksi viikkoa kohdevaurion biopsian jälkeen.
• Potilaat, joiden villityypin TP53-status on vahvistettu kasvainkudoksessa. Tuoreen kudosbiopsian tarjoaminen seulonnan yhteydessä (voidaan jättää pois, jos potilaalla on arkistokudosta 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista) ja halukkuus tarjota tuorekudosbiopsia tutkimuksessa, jos se on turvallista ja mahdollista molemmissa tapauksissa

• Laajennuskohortit:

  • Kohortti 1: Potilaat, joilla on ei-leikkauskelpoinen, pitkälle edennyt ja/tai metastaattinen TP53, joilla on yksi systeeminen lääkehoito pitkälle edenneessä ja/tai etäpesäkkeessä: liposarkooma, lukuun ottamatta dedifferentioitunutta liposarkoomaa, erilaistumaton pleomorfinen sarkooma, myksofibrosarkooma, synovialomasarkooma,
  • Kohortti 2: Potilaat, joilla on alla lueteltuja ei-leikkauskelpoisia, pitkälle edenneitä ja/tai metastaattisia TP53 wt MDM2-monistettuja kasvaimia, jotka saivat vähintään yhden systeemisen lääketieteellisen hoidon pitkälle edenneessä ja/tai metastaattisessa tilanteessa: NSCLC (potilaat, joilla on NSCLC:tä, joilla on genomisia poikkeavuuksia joka hyväksytty kohdennettu hoito on hyväksytty ja saatavilla, on täytynyt saada tällainen aikaisempi hoito), mahalaukun adenokarsinooma, virtsatiesyöpä, sappitiesyöpä (mukaan lukien kolangiokarsinooma, intra- ja ekstrahepaattinen sappipuu, sappirakko ja vaterin ampulla)

Poissulkemiskriteerit:

• BI 907828:n tai minkä tahansa muun MDM2-p53- tai MDMX (MDM4)-p53-antagonistin aiempi antaminen
• Vaiheessa Ib (laajenemisvaihe) ja faasin Ia laajenemiskohortti: dokumentoitu aminohappoa muuttava mutaatio TP53:ssa, joka esiintyy potilaan kasvaimessa.
• Oireiset metastaasit aivoissa. Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, mutta hoidettuja leesioita ei tule käyttää kohdevaurioina
• Potilaat, joilla on ollut verenvuotodiateesi.
• Suuri leikkaus (suurin tutkijan arvion mukaan), joka on tehty 12 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunniteltu 12 kuukauden sisällä seulonnan jälkeen (esim. lonkkaproteesi).
• Mikä tahansa muu dokumentoitu aktiivinen tai epäilty pahanlaatuinen kasvain tai anamneesissa pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan in situ -syöpää tai muita paikallisia kasvaimia, joiden katsotaan parantuneen paikallisella hoidolla.
• Potilaat, jotka joutuvat tai haluavat jatkaa rajoitettujen lääkkeiden tai minkä tahansa lääkkeen käyttöä, jonka katsotaan todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen turvallista suorittamista.
• Tällä hetkellä ilmoittautunut toiseen tutkimuslaitteeseen tai lääketutkimukseen tai alle 4 viikkoa muiden tutkimushoitojen saamisesta. Potilaat, jotka ovat seurannassa/tarkkailussa toista kliinistä tutkimusta varten, ovat kelvollisia.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet kaikista kliinisesti merkittävistä haittatapahtumista viimeisimmän hoidon tai toimenpiteen jälkeen ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio

• Mikä tahansa seuraavista laboratoriotutkimuksista hepatiittivirusinfektiosta:

  • Hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBs) positiiviset tulokset
  • HBc-vasta-aineen esiintyminen yhdessä HBV-DNA:n kanssa
  • Hepatiitti C RNA:n läsnäolo
• Tunnettu yliherkkyys koelääkkeille tai niiden apuaineille.
• Vakava samanaikainen sairaus tai lääketieteellinen tila, joka vaikuttaa tutkimusvaatimusten noudattamiseen tai joiden katsotaan olevan merkityksellisiä koelääkkeen tehon tai turvallisuuden arvioinnin kannalta, kuten neurologinen, psykiatrinen, tartuntatauti tai aktiiviset haavat (maha-suolikanava, iho) tai laboratorio poikkeavuus, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai koelääkkeen antamiseen liittyvää riskiä ja joka tutkijan arvion mukaan tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.
• Krooninen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai mikä tahansa sairaus, joka tutkijan mielestä tekee heistä epäluotettavan koepotilaan tai epätodennäköisen, että hän saa tutkimuksen päätökseen.
• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana; naispotilaat, jotka eivät suostu imetyksen keskeyttämiseen tutkimushoidon alusta 30 päivän kuluessa viimeisestä tutkimushoidosta.
• Anamneesi (mukaan lukien nykyinen) interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus viimeisen 5 vuoden aikana.
• Aiemmat vakavat yliherkkyysreaktiot muille monoklonaalisille vasta-aineille
• Immunosuppressiiviset kortikosteroidiannokset (> 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa, eli kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, lukuun ottamatta vitiligoa tai parantunutta lapsuuden astmaa/atopiatoppia, hiustenlähtöä tai mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa; potilaat, joilla on autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia ja/tai hallinnassa olevaa tyypin 1 diabetes mellitusta ja jotka saavat stabiilia insuliinihoitoa, ovat kelvollisia.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (antibakteeri-, virus- tai sienihoitoa) hoidon alussa tässä kokeessa.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet (tutkijan arvioimana) lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
  • Mikä tahansa tekijä, joka lisää QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentää QT-aikaa
  • Potilaat, joilla on ejektiofraktio (EF)