En studie i pasienter med forskjellige typer avansert kreft (faste svulster) for å teste forskjellige doser av BI 907828 i kombinasjon med Ezabenlimab med eller uten BI 754111

Inklusjonskriterier:

Alle årskull:

• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema ICF i samsvar med International Council on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP) og lokal lovgivning før prøvespesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser.
• Mann eller kvinne ≥18 år gammel på tidspunktet for underskrift av ICF.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levealder på minst 12 uker etter behandlingsstart i henhold til etterforskerens vurdering.
• Pasienter med radiologisk dokumentert sykdomsprogresjon eller tilbakefall under eller etter alle standardbehandlinger. Pasienter som ikke er kvalifisert til å motta standardbehandlinger, og som det ikke finnes noen påvist behandling for, er kvalifisert.
• Tidligere behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb er tillatt så lenge den siste administreringen av anti-PD-1/PD-L1 mAb på forrige behandling skjedde minst 28 dager før den første administreringen av studiebehandling.
• Pasienten må være villig til å delta i blodprøvetakingen for farmakokinetikk (PK), farmakodynamikk (PD), biomarkør og PGx analyser.

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som alt av følgende (alle screeninglaboratorier bør utføres lokalt innen 10 dager etter behandlingsstart):

  • Hematologisk

    • Absolutt nøytrofiltall - ≥1,5 x 10^9/L
    • Blodplater - ≥100 x 10^9/L
    • Hemoglobin 0 ≥8,5 g/dL eller ≥5,3 mmol/L (transfusjon av røde blodlegemer tillatt å oppfylle kvalifikasjonskriteriene)

  • Hepatisk

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), (pasienter med Gilberts syndrom, total bilirubin må være < 3 x ULN)
    • Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN ELLER ≤5 x ULN for pasienter med levermetastaser

  • Nyre

    --- Kreatinin - ≤1,5 ​​x ULN - Pasienter kan komme inn hvis kreatinin er >1,5 x ULN og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >50 mL/min (vurdert av Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKDEPI] Samarbeidsligning); bekreftelse av eGFR er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 X ULN

  • Koagulasjon --- International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT). Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) - ≤1,5 ​​x institusjonell ULN. Pasienter som tar lavdose warfarin må ha sin INR fulgt nøye og i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Kvinner i fertil alder (WOCBP, definert som kvinnelige pasienter som er premenopausale eller som ikke hadde stoppet menstruasjonen innen 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak, men ikke inkludert kvinnelige pasienter som er permanent sterilisert) og menn som er i stand til å bli far til et barn, må være klare og i stand til å bruke to medisinsk akseptable prevensjonsmetoder per ICH M3 (R2) som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig fra og med screening, under prøvedeltakelse. En liste over prevensjonsmetoder som oppfyller disse kriteriene er gitt i pasientinformasjonen.

Fase Ia (doseeskaleringsdel):

• Pasienter med en bekreftet diagnose av uoperable, avanserte og/eller metastatiske solide svulster (enhver type) uavhengig av TP53-mutasjonsstatus,
• Pasient med enten evaluerbar eller ikke-evaluerbar sykdom.
• Tilgjengelighet og vilje til å gi en prøve av arkivert formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsmateriale

Fase Ia (Ekspansjonskohort):

• Pasienter med MDM2-amplifiserte svulster og TP53 villtypestatus bekreftet på tumorvev
• Minst én mållesjon som kan måles nøyaktig per RECIST 1.1. Hos pasienter som bare har én mållesjon, må baseline-avbildningen utføres minst to uker etter en eventuell biopsi av mållesjonen.

Fase Ib (doseutvidelsesdel):

• Minst én mållesjon som kan måles nøyaktig per RECIST 1.1. Hos pasienter som bare har én mållesjon, må baseline-avbildningen utføres minst to uker etter en eventuell biopsi av mållesjonen.
• Pasienter med TP53 villtype status bekreftet på tumorvev. Levering av frisk vevsbiopsi ved screening (kan utelates hvis pasienten har arkivvev innen 12 måneder før registrering) og vilje til å gi frisk vevsbiopsi ved studien, hvis det er trygt og mulig ved begge anledninger

• Utvidelseskohorter:

  • Kohort 1: Pasienter med ikke-opererbar, avansert og/eller metastatisk TP53 wt én linje med systemisk medisinsk behandling i avansert og/eller metastatisk setting: Liposarkom ekskludert dedifferensiert liposarkom, Udifferensiert pleomorft sarkom, Myxofibrosarcoma, Leiomsyoar, Synovial
  • Kohort 2: Pasienter med ikke-opererbare, avanserte og/eller metastatiske TP53 wt MDM2-amplifiserte svulster som oppført nedenfor, som mottok minst én linje med systemisk medisinsk behandling i avansert og/eller metastatisk setting: NSCLC (pasienter med NSCLC som har genomiske aberrasjoner for hvilken godkjent målrettet behandling som er godkjent og tilgjengelig, må ha mottatt slik tidligere behandling), gastrisk adenokarsinom, urothelial karsinom, galleveis karsinom (inkludert kolangiokarsinom, intra- og ekstrahepatisk galletre, galleblære og ampulla av vater)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere administrering av BI 907828 eller en hvilken som helst annen MDM2-p53 eller MDMX (MDM4)-p53 antagonist
• Kun i fase Ib (ekspansjonsfase) og fase Ia ekspansjonskohort: en dokumentert aminosyreendrende mutasjon i TP53 som forekommer i pasientens svulst.
• Symptomatiske hjernemetastaser. Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta, men behandlede lesjoner bør ikke brukes som mållesjoner
• Pasienter med anamnese med blødende diatese.
• Større kirurgi (større i henhold til etterforskerens vurdering) utført innen 12 uker før start av studiebehandling, eller planlagt innen 12 måneder etter screening (f.eks. hofteprotese).
• Enhver annen dokumentert aktiv eller mistenkt malignitet eller historie med malignitet innen 3 år før screening, bortsett fra passende behandlet basalcellekarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen, eller andre lokale svulster som anses helbredet ved lokal behandling.
• Pasienter som må eller ønsker å fortsette med inntak av begrensede medisiner eller andre medikamenter som anses sannsynlig å forstyrre den sikre gjennomføringen av forsøket.
• For tiden registrert i en annen undersøkelsesapparat eller medikamentprøve, eller mindre enn 4 uker siden mottatt annen undersøkelsesbehandling. Pasienter som er i oppfølging/observasjon for en annen klinisk studie er kvalifisert.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter alle klinisk signifikante bivirkninger fra sin siste behandling eller intervensjon før studieregistrering
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

• Noen av følgende laboratoriebevis på hepatittvirusinfeksjon:

  • Positive resultater av hepatitt B overflate (HBs) antigen
  • Tilstedeværelse av HBc-antistoff sammen med HBV-DNA
  • Tilstedeværelse av hepatitt C RNA
• Kjent overfølsomhet overfor utprøvde legemidler eller deres hjelpestoffer.
• Alvorlig samtidig sykdom eller medisinsk tilstand som påvirker samsvar med prøvekravene eller som anses som relevante for evaluering av effektiviteten eller sikkerheten til utprøvingsmedisinen, slik som nevrologisk, psykiatrisk, infeksjonssykdom eller aktive sår (mage-tarmkanal, hud) eller laboratorium unormalitet som kan øke risikoen forbundet med deltakelse i forsøk eller administrasjon av legemiddel, og etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i forsøket.
• Kronisk alkohol- eller narkotikamisbruk eller en hvilken som helst tilstand som, etter etterforskerens mening, gjør dem til en upålitelig prøvepasient eller usannsynlig å fullføre forsøket.
• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken; kvinnelige pasienter som ikke samtykker i avbrudd av amming fra starten av studiebehandlingen til innen 30 dager etter siste studiebehandling.
• Anamnese (inkludert nåværende) med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt i løpet av de siste 5 årene.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer
• Immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison daglig eller tilsvarende) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, sykdom som krever systemisk behandling, dvs. kortikosteroider eller immunsuppressive medikamenter, unntatt vitiligo eller løst astma/atopyatopi hos barn, alopecia eller enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi; Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon og/eller kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (antibakteriell, antiviral eller antifungal behandling) ved behandlingsstart i denne studien.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk
  • Enhver faktor som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller annen samtidig medisinering kjent for forlenge QT-intervallet
  • Pasienter med en ejeksjonsfraksjon (EF)