Eine Studie an Patienten mit verschiedenen Arten von fortgeschrittenem Krebs (solide Tumore) zum Testen verschiedener Dosen von BI 907828 in Kombination mit Ezabenlimab mit oder ohne BI 754111

Einschlusskriterien:

Alle Kohorten:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung ICF gemäß dem International Council on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) und der lokalen Gesetzgebung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen oder Analysen.
• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Patienten mit radiologisch dokumentierter Krankheitsprogression oder Rückfall während oder nach allen Standardbehandlungen. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die keinen Anspruch auf Standardbehandlungen haben und für die es keine nachgewiesenen Behandlungen gibt.
• Eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-mAb ist zulässig, sofern die letzte Verabreichung des Anti-PD-1/PD-L1-mAb bei der vorherigen Behandlung mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung von erfolgte Studienbehandlung.
• Der Patient muss bereit sein, an der Blutentnahme für die Pharmakokinetik- (PK), Pharmakodynamik- (PD), Biomarker- und PGx-Analysen teilzunehmen.

• Angemessene Organfunktion, definiert als alle der folgenden (alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn vor Ort durchgeführt werden):

  • Hämatologisch

    • Absolute Neutrophilenzahl - ≥1,5 x 10^9/L
    • Blutplättchen – ≥100 x 10^9/L
    • Hämoglobin 0 ≥8,5 g/dL oder ≥5,3 mmol/L (Transfusion von roten Blutkörperchen erlaubt, um Zulassungskriterien zu erfüllen)

  • Leber

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom muss Gesamtbilirubin < 3 x ULN sein)
    • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen

  • Nieren

    --- Kreatinin - ≤ 1,5 x ULN - Patienten können teilnehmen, wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 50 ml/min ist (bewertet durch Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKDEPI] Collaboration Equation); Eine Bestätigung der eGFR ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist

  • Gerinnung --- International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT). Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) – ≤1,5 ​​x institutionelle ULN. Bei Patienten, die niedrig dosiertes Warfarin einnehmen, muss ihre INR engmaschig und gemäß den institutionellen Richtlinien überwacht werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP, definiert als weibliche Patientinnen, die prämenopausal sind oder ohne alternative medizinische Ursache innerhalb von 12 Monaten keine Menstruation eingestellt haben, ausgenommen dauerhaft sterilisierte Patientinnen) und zeugungsfähige Männer müssen bereit sein und in der Lage sein, zwei medizinisch akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung gemäß ICH M3 (R2) anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung beginnend mit dem Screening während der Studienteilnahme zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Eine Liste der Verhütungsmethoden, die diese Kriterien erfüllen, finden Sie in der Patienteninformation.

Phase Ia (Dosiseskalationsteil):

• Patienten mit einer bestätigten Diagnose von inoperablen, fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumoren (jeder Art), unabhängig vom TP53-Mutationsstatus,
• Patient mit entweder auswertbarer oder nicht auswertbarer Erkrankung.
• Verfügbarkeit und Bereitschaft zur Bereitstellung einer Probe von archiviertem, in Formalin fixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebematerial

Phase Ia (Erweiterungskohorte):

• Patienten mit MDM2-amplifizierten Tumoren und TP53-Wildtypstatus, bestätigt auf Tumorgewebe
• Mindestens eine Zielläsion, die gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann. Bei Patienten mit nur einer Zielläsion muss die Ausgangsbildgebung mindestens zwei Wochen nach einer Biopsie der Zielläsion durchgeführt werden.

Phase Ib (Teil der Dosisexpansion):

• Mindestens eine Zielläsion, die gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann. Bei Patienten mit nur einer Zielläsion muss die Ausgangsbildgebung mindestens zwei Wochen nach einer Biopsie der Zielläsion durchgeführt werden.
• Patienten mit TP53-Wildtyp-Status, bestätigt auf Tumorgewebe. Bereitstellung einer Frischgewebebiopsie beim Screening (kann weggelassen werden, wenn der Patient innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung Archivgewebe hat) und Bereitschaft zur Bereitstellung einer Frischgewebebiopsie während der Studie, wenn dies bei beiden Gelegenheiten sicher und machbar ist

• Expansionskohorten:

  • Kohorte 1: Patienten mit inoperablem, fortgeschrittenem und/oder metastasiertem TP53 mit einer systemischen Behandlungslinie im fortgeschrittenen und/oder metastasierten Setting: Liposarkom, ausgenommen dedifferenziertes Liposarkom, undifferenziertes pleomorphes Sarkom, Myxofibrosarkom, Synovialsarkom, Leiomyosarkom
  • Kohorte 2: Patienten mit nicht resezierbaren, fortgeschrittenen und/oder metastasierten TP53 wt MDM2-amplifizierten Tumoren, wie unten aufgeführt, die mindestens eine systemische medizinische Behandlung im fortgeschrittenen und/oder metastasierten Setting erhalten haben: NSCLC (Patienten mit NSCLC, die genomische Aberrationen beherbergen für die zugelassene zielgerichtete Therapie zugelassen und verfügbar ist, muss eine solche Vorbehandlung erhalten haben), Adenokarzinom des Magens, Urothelkarzinom, Karzinom der Gallenwege (einschließlich Cholangiokarzinom, intra- und extrahepatischer Gallenbaum, Gallenblase und Vaterampulle)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Verabreichung von BI 907828 oder einem anderen MDM2-p53- oder MDMX (MDM4)-p53-Antagonisten
• Nur in Phase-Ib- (Expansionsphase) und Phase-Ia-Expansion-Kohorte: eine dokumentierte aminosäureverändernde Mutation in TP53, die im Tumor des Patienten auftritt.
• Symptomatische Hirnmetastasen. Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, behandelte Läsionen sollten jedoch nicht als Zielläsionen verwendet werden
• Patienten mit Blutungsdiathese in der Vorgeschichte.
• Größere Operation (größer nach Einschätzung des Prüfarztes), die innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening geplant wurde (z. Hüftprothese).
• Jede andere dokumentierte aktive oder vermutete Malignität oder Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder anderer lokaler Tumoren, die durch lokale Behandlung als geheilt gelten.
• Patienten, die die Einnahme von eingeschränkten Medikamenten oder Medikamenten fortsetzen müssen oder wollen, von denen angenommen wird, dass sie die sichere Durchführung der Studie beeinträchtigen.
• Derzeit in ein anderes Prüfgerät oder eine Arzneimittelstudie eingeschrieben oder weniger als 4 Wochen seit Erhalt anderer Prüfbehandlungen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die sich in der Nachsorge/Beobachtung für eine andere klinische Studie befinden.
• Patienten, die sich nicht von allen klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen ihrer letzten Therapie oder Intervention vor Studieneinschluss erholt haben
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

• Jeder der folgenden Labornachweise einer Hepatitis-Virusinfektion:

  • Positive Ergebnisse des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBs).
  • Vorhandensein von HBc-Antikörper zusammen mit HBV-DNA
  • Vorhandensein von Hepatitis-C-RNA
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder ihre Hilfsstoffe.
• Schwerwiegende Begleiterkrankungen oder Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder die für die Bewertung der Wirksamkeit oder Sicherheit des Studienmedikaments als relevant erachtet werden, wie z. B. neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankungen oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder Labor Anomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.
• Chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder ein Zustand, der sie nach Ansicht des Prüfarztes zu einem unzuverlässigen Studienpatienten macht oder die Studie wahrscheinlich nicht abschließen wird.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen; Patientinnen, die einer Unterbrechung des Stillens ab Beginn der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Studienbehandlung nicht zustimmen.
• Vorgeschichte (einschließlich aktueller) interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Anamnese
• Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, Erkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, d. h. Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente, außer Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopyatopie im Kindesalter, Alopezie oder jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert; Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen und/oder kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung sind geeignet.
• Aktive Infektion, die zu Beginn der Behandlung in dieser Studie eine systemische Behandlung (antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie) erfordert.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms
  • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Jeder Faktor, der das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöht, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder jede bekannte Begleitmedikation verlängern das QT-Intervall
  • Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF)