Een onderzoek bij patiënten met verschillende soorten gevorderde kanker (vaste tumoren) om verschillende doses BI 907828 te testen in combinatie met ezabenlimab met of zonder BI 754111

Inclusiecriteria:

Alle cohorten:

• Verstrekking van ondertekend en gedateerd, schriftelijk ICF-formulier voor geïnformeerde toestemming in overeenstemming met de International Council on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP) en lokale wetgeving voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses.
• Man of vrouw ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken na aanvang van de behandeling naar het oordeel van de Onderzoeker.
• Patiënten met radiologisch gedocumenteerde ziekteprogressie of terugval tijdens of na alle standaardbehandelingen. Patiënten die niet in aanmerking komen voor standaardbehandelingen en voor wie geen bewezen behandelingen bestaan, komen in aanmerking.
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1/PD-L1 mAb is toegestaan ​​zolang de laatste toediening van het anti-PD-1/PD-L1 mAb bij de vorige behandeling minimaal 28 dagen vóór de eerste toediening van studie behandeling.
• De patiënt moet bereid zijn om deel te nemen aan de bloedafname voor de analyses farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD), biomarker en PGx.

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als al het volgende (alle screeningslaboratoria moeten lokaal worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling):

  • Hematologisch

    • Absoluut aantal neutrofielen - ≥1,5 x 10^9/L
    • Bloedplaatjes - ≥100 x 10^9/L
    • Hemoglobine 0 ≥8,5 g/dl of ≥5,3 mmol/l (transfusie van rode bloedcellen mag voldoen aan de geschiktheidscriteria)

  • lever

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), (patiënten met het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine moet < 3 x ULN zijn)
    • Aspartaattransaminase (AST) en Alanine Aminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN OF ≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen

  • Nier

    --- Creatinine - ≤1,5 ​​x ULN - Patiënten mogen meedoen als creatinine >1,5 x ULN is en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >50 ml/min (beoordeeld door Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKDEPI] Collaboration-vergelijking); bevestiging van eGFR is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 x ULN is

  • Coagulatie --- International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT). Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) - ≤1,5 ​​x institutionele ULN. Patiënten die een lage dosis warfarine gebruiken, moeten hun INR nauwlettend en volgens de richtlijnen van de instelling laten volgen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP, gedefinieerd als vrouwelijke patiënten die premenopauzaal zijn of bij wie de menstruatie niet binnen 12 maanden is gestopt zonder alternatieve medische oorzaak, maar vrouwelijke patiënten die permanent zijn gesteriliseerd niet inbegrepen) en mannen die een kind kunnen verwekken, moeten klaar zijn en in staat zijn om twee medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden volgens ICH M3 (R2) te gebruiken die resulteren in een laag faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik vanaf de screening, tijdens deelname aan het onderzoek. Een lijst met anticonceptiemethoden die aan deze criteria voldoen, vindt u in de patiënteninformatie.

Fase Ia (deel dosisescalatie):

• Patiënten met een bevestigde diagnose van inoperabele, gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren (elk type) ongeacht de TP53-mutatiestatus,
• Patiënt met evalueerbare of niet-evalueerbare ziekte.
• Beschikbaarheid en bereidheid om een ​​monster te verstrekken van gearchiveerd in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmateriaal

Fase Ia (uitbreidingscohort):

• Patiënten met MDM2-geamplificeerde tumoren en TP53-wildtypestatus bevestigd op tumorweefsel
• Ten minste één doellaesie die nauwkeurig kan worden gemeten volgens RECIST 1.1. Bij patiënten die slechts één doellaesie hebben, moet de uitgangsbeeldvorming ten minste twee weken na een biopsie van de doellaesie worden uitgevoerd.

Fase Ib (dosisuitbreidingsgedeelte):

• Ten minste één doellaesie die nauwkeurig kan worden gemeten volgens RECIST 1.1. Bij patiënten die slechts één doellaesie hebben, moet de uitgangsbeeldvorming ten minste twee weken na een biopsie van de doellaesie worden uitgevoerd.
• Patiënten met TP53-wildtypestatus bevestigd op tumorweefsel. Verstrekken van biopsie van vers weefsel bij screening (kan worden weggelaten als de patiënt binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving archiefmateriaal heeft) en bereidheid om biopsie van vers weefsel te geven tijdens onderzoek, indien veilig en mogelijk bij beide gelegenheden

• Uitbreiding cohorten:

  • Cohort 1: Patiënten met inoperabele, gevorderde en/of gemetastaseerde TP53 met één lijn van systemische medische behandeling in de gevorderde en/of gemetastaseerde setting: liposarcoom exclusief gededifferentieerd liposarcoom, ongedifferentieerd pleomorf sarcoom, myxofibrosarcoom, synoviaal sarcoom, leiomyosarcoom
  • Cohort 2: Patiënten met inoperabele, gevorderde en/of gemetastaseerde TP53 wt MDM2-geamplificeerde tumoren zoals hieronder vermeld, die ten minste één lijn van systemische medische behandeling hebben ondergaan in de gevorderde en/of gemetastaseerde setting: NSCLC (patiënten met NSCLC met genomische afwijkingen voor welke goedgekeurde gerichte therapie is goedgekeurd en beschikbaar is, een dergelijke eerdere behandeling moet hebben ondergaan), adenocarcinoom van de maag, urotheelcarcinoom, galwegcarcinoom (waaronder cholangiocarcinoom, intra- en extrahepatische galboom, galblaas en ampulla van vater)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere toediening van BI 907828 of een andere MDM2-p53- of MDMX (MDM4)-p53-antagonist
• Alleen in Fase Ib (expansiefase) en Fase Ia expansiecohort: een gedocumenteerde aminozuurveranderende mutatie in TP53 die optreedt in de tumor van de patiënt.
• Symptomatische hersenmetastasen. Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, maar behandelde laesies mogen niet als doellaesies worden gebruikt
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Grote operatie (grote operatie volgens de beoordeling van de onderzoeker) uitgevoerd binnen 12 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of gepland binnen 12 maanden na screening (bijv. heup vervanging).
• Elke andere gedocumenteerde actieve of vermoedelijke maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, behalve correct behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals, of andere lokale tumoren die door lokale behandeling als genezen worden beschouwd.
• Patiënten die beperkte medicijnen moeten of willen blijven gebruiken of medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze het veilige verloop van de studie kunnen verstoren.
• Momenteel ingeschreven in een ander onderzoeksapparaat of medicijnonderzoek, of minder dan 4 weken geleden sinds het ontvangen van andere onderzoeksbehandelingen. Patiënten die in follow-up/observatie zijn voor een andere klinische studie komen in aanmerking.
• Patiënten die niet zijn hersteld van alle klinisch significante bijwerkingen van hun meest recente therapie of interventie voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Een van de volgende laboratoriumaanwijzingen voor infectie met het hepatitisvirus:

  • Positieve resultaten van hepatitis B-oppervlakte (HBs) antigeen
  • Aanwezigheid van HBc-antilichaam samen met HBV-DNA
  • Aanwezigheid van hepatitis C-RNA
• Bekende overgevoeligheid voor de proefgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
• Ernstige bijkomende ziekte of medische aandoening die de naleving van de onderzoeksvereisten beïnvloedt of die relevant wordt geacht voor de evaluatie van de werkzaamheid of veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel, zoals neurologische, psychiatrische, infectieziekte of actieve zweren (maagdarmkanaal, huid) of laboratoriumonderzoek afwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het geneesmiddel aan het onderzoek, en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.
• Chronisch alcohol- of drugsmisbruik of een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, hen tot een onbetrouwbare proefpatiënt maakt of de proef waarschijnlijk niet zal voltooien.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek; vrouwelijke patiënten die het niet eens zijn met de onderbreking van de borstvoeding vanaf het begin van de studiebehandeling tot binnen 30 dagen na de laatste studiebehandeling.
• Geschiedenis (inclusief huidige) van interstitiële longziekte of pneumonitis in de afgelopen 5 jaar.
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen
• Immunosuppressieve doses corticosteroïden (>10 mg prednison per dag of equivalent) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, ziekte die systemische behandeling vereist, d.w.z. corticosteroïden of immunosuppressiva, behalve vitiligo of verdwenen astma/atopyatopie bij kinderen, alopecia of een chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is; patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildklierhormoon en/of gecontroleerde type 1 diabetes mellitus op een stabiel insulineregime komen in aanmerking.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist (antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie) aan het begin van de behandeling in dit onderzoek.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG's, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
  • Elke factor die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhoogt, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar, of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat verlengt het QT-interval
  • Patiënten met een ejectiefractie (EF)