Studie u pacientů s různými typy pokročilé rakoviny (solidní nádory) k testování různých dávek BI 907828 v kombinaci s ezabenlimabem s nebo bez BI 754111

Kritéria pro zařazení:

Všechny kohorty:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu ICF v souladu s Mezinárodní radou pro harmonizaci-správnou klinickou praxi (ICH-GCP) a místní legislativou před jakýmikoli postupy, odběry vzorků nebo analýzami specifickými pro danou studii.
• Muž nebo žena starší 18 let v době podpisu ICF.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího.
• Pacienti s radiologicky dokumentovanou progresí onemocnění nebo relapsem během nebo po všech standardních léčebných postupech. Pacienti, kteří nemají nárok na standardní léčbu a pro něž neexistuje žádná ověřená léčba, jsou způsobilí.
• Předchozí léčba anti-PD-1/PD-L1 mAb je povolena, pokud k poslednímu podání anti-PD-1/PD-L1 mAb při předchozí léčbě došlo minimálně 28 dní před prvním podáním studijní léčbu.
• Pacient musí být ochoten účastnit se odběru krve pro analýzy farmakokinetiky (PK), farmakodynamiky (PD), biomarkerů a PGx.

• Adekvátní orgánová funkce definovaná jako všechny následující (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny lokálně do 10 dnů od zahájení léčby):

  • Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů - ≥1,5 x 10^9/l
    • Krevní destičky - ≥100 x 10^9/l
    • Hemoglobin 0 ≥ 8,5 g/dl nebo ≥ 5,3 mmol/l (transfuze červených krvinek povolená pro splnění kritérií způsobilosti)

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), (pacienti s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin musí být < 3 x ULN)
    • Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN NEBO ≤5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami

  • Renální

    --- Kreatinin - ≤ 1,5 x ULN - Pacienti mohou vstoupit, pokud je kreatinin > 1,5 x ULN a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 50 ml/min (hodnoceno podle rovnice pro spolupráci při epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKDEPI]); potvrzení eGFR je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 X ULN

  • Koagulace --- Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT). Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) - ≤ 1,5 x institucionální ULN. U pacientů užívajících nízké dávky warfarinu musí být INR pečlivě sledovány a v souladu s institucionálními směrnicemi
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP, definované jako pacientky, které jsou premenopauzální nebo u kterých nedošlo k zastavení menstruace do 12 měsíců bez alternativního lékařského důvodu, ale nezahrnují pacientky, které jsou trvale sterilizovány) a muži schopní zplodit dítě musí být připraveni a je schopen používat dvě lékařsky přijatelné metody kontroly porodnosti na ICH M3 (R2), které vedou k nízké míře selhání méně než 1 % ročně, pokud jsou používány konzistentně a správně počínaje screeningem, během účasti ve studii. Seznam antikoncepčních metod splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty.

Fáze Ia (část eskalace dávky):

• Pacienti s potvrzenou diagnózou neresekabilních, pokročilých a/nebo metastatických solidních nádorů (jakéhokoli typu) bez ohledu na stav mutace TP53,
• Pacient s vyhodnotitelným nebo nehodnotitelným onemocněním.
• Dostupnost a ochota poskytnout vzorek archivního materiálu nádorové tkáně fixovaného v parafínu (FFPE)

Fáze Ia (kohorta expanze):

• Pacienti s nádory s amplifikací MDM2 a divokým typem TP53 potvrzeným na nádorové tkáni
• Alespoň jedna cílová léze, kterou lze přesně změřit podle RECIST 1.1. U pacientů, kteří mají pouze jednu cílovou lézi, musí být základní zobrazení provedeno nejméně dva týdny po jakékoli biopsii cílové léze.

Fáze Ib (část pro rozšíření dávky):

• Alespoň jedna cílová léze, kterou lze přesně změřit podle RECIST 1.1. U pacientů, kteří mají pouze jednu cílovou lézi, musí být základní zobrazení provedeno nejméně dva týdny po jakékoli biopsii cílové léze.
• Pacienti s divokým typem TP53 potvrzeným na nádorové tkáni. Poskytnutí biopsie čerstvé tkáně při screeningu (může být vynecháno, pokud má pacient archivní tkáň během 12 měsíců před zařazením) a ochota poskytnout biopsii čerstvé tkáně ve studii, pokud je to bezpečné a proveditelné v obou případech

• Kohorty rozšíření:

  • Skupina 1: Pacienti s neresekovatelným, pokročilým a/nebo metastatickým TP53 s jednou linií systémové lékařské léčby v pokročilém a/nebo metastatickém stavu: Liposarkom s výjimkou dediferencovaného liposarkomu, Nediferencovaný pleomorfní sarkom, Myxofibrosarkom, Synoviální sarkom, Leiomy
  • Kohorta 2: Pacienti s neresekovatelnými, pokročilými a/nebo metastatickými nádory TP53 wt MDM2-amplifikovanými, jak je uvedeno níže, kteří podstoupili alespoň jednu linii systémové lékařské léčby v pokročilém a/nebo metastatickém stavu: NSCLC (pacienti s NSCLC s genomovými aberacemi pro která schválená cílená léčba je schválena a dostupná, musí mít takovou předchozí léčbu), adenokarcinom žaludku, uroteliální karcinom, karcinom žlučových cest (včetně cholangiokarcinomu, intra- a extrahepatálního žlučového stromu, žlučníku a vaterovy ampule)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí podání BI 907828 nebo jakéhokoli jiného antagonisty MDM2-p53 nebo MDMX (MDM4)-p53
• Pouze ve fázi Ib (expanzní fáze) a ve fázi Ia expanzní kohorta: dokumentovaná mutace měnící aminokyselinu v TP53 vyskytující se v nádoru pacienta.
• Symptomatické metastázy v mozku. Poznámka: Mohou se zúčastnit pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku, ale léčené léze by neměly být použity jako cílové léze
• Pacienti s anamnézou krvácivé diatézy.
• Velký chirurgický zákrok (závažný podle hodnocení zkoušejícího) provedený během 12 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaný do 12 měsíců po screeningu (např. náhrada kyčelního kloubu).
• Jakákoli jiná zdokumentovaná aktivní nebo suspektní malignita nebo malignita v anamnéze během 3 let před screeningem, kromě vhodně léčeného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčbou.
• Pacienti, kteří musí nebo chtějí pokračovat v užívání omezených léků nebo jakéhokoli léku, o kterém se předpokládá, že naruší bezpečný průběh studie.
• V současné době zařazen do jiného zkušebního zařízení nebo lékové studie nebo méně než 4 týdny od obdržení jiné zkušební léčby. Pacienti, kteří jsou ve sledování/pozorování pro další klinickou studii, jsou způsobilí.
• Pacienti, kteří se před zařazením do studie nezotavili ze všech klinicky významných nežádoucích příhod z poslední terapie nebo intervence
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

• Jakýkoli z následujících laboratorních důkazů infekce virem hepatitidy:

  • Pozitivní výsledky povrchového antigenu hepatitidy B (HBs).
  • Přítomnost HBc protilátky spolu s HBV-DNA
  • Přítomnost RNA hepatitidy C
• Známá přecitlivělost na zkoušená léčiva nebo jejich pomocné látky.
• Závažné doprovodné onemocnění nebo zdravotní stav ovlivňující soulad s požadavky studie nebo které jsou považovány za relevantní pro hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti zkoušeného léku, jako jsou neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, a podle úsudku zkoušejícího by způsobila, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný.
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru vyšetřovatele činí nespolehlivého pacienta nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončil.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie; pacientky, které nesouhlasí s přerušením kojení od zahájení studijní léčby do 30 dnů po poslední studijní léčbě.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze (včetně současné) za posledních 5 let.
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze
• Dávky imunosupresivních kortikosteroidů (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu, tj. kortikosteroidy nebo imunosupresiva, s výjimkou vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu/atopyatopie, alopecie nebo jakéhokoli chronického kožního onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; vhodní jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu a/nebo kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (antibakteriální, antivirovou nebo antifungální léčbu) na začátku léčby v této studii.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms
  • Jakékoli klinicky důležité abnormality (jak zhodnotí zkoušející) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Jakýkoli faktor, který zvyšuje riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval
  • Pacienti s ejekční frakcí (EF)