S 48168 (ARM 210) til behandling af RYR1-relaterede myopatier (RYR1-RM)

INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter skal opfylde alle følgende betingelser for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

1. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 36,0 kg/m2 ved screening.
2. Bekræftet genetisk diagnose af RYR1-RM og understøttende klinisk fænotype.
3. Ambulant. Kan gå ti meter (med eller uden assistance, f.eks. med en stok).
4. Tidligere muskelbiopsi med påvist utæt RyR1-kanal.
5. Skal have en CYP2C8-genotype med omfattende eller intermediær metabolisering.
6. Daglig brug af medicin og kosttilskud skal godkendes af PI og sponsor, eller en lægemiddel-/tilskudsafhængig udvaskning før inklusion.
7. For mandlige forsøgspersoner: er steril eller indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode, inklusive kondom med sæddræbende middel, fra administration af studielægemidlet på den første dag af doseringen til 5 halveringstider plus 90 dage (ca. 94 dage) efter den sidste dosis af studere lægemiddeladministration. Der kræves ingen begrænsninger for en vasektomibehandlet mandlig forsøgsperson, forudsat at forsøgspersonen er mindst 1-årig post-bilateral vasektomiprocedure før undersøgelseslægemiddeladministration på den første dag af den første dosis. En mandlig forsøgsperson, hvis vasektomiprocedure blev udført mindre end 1 år før studiets lægemiddeladministration på den første dag af dosering, skal følge de samme restriktioner som en ikke-vasektomibehandlet mand. Der skal fremlægges passende dokumentation for kirurgisk indgreb.
8. For mandlige forsøgspersoner: accepterer ikke at donere sæd fra forsøgslægemidlets administration på den første dag af doseringen indtil 5 halveringstider plus 90 dage (ca. 94 dage) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Til kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder: bruger en af ​​følgende yderst effektive præventionsmetoder:

   • Ordinerede hormonelle orale præventionsmidler, vaginal ring eller depotplaster.
   • Intrauterin enhed (IUD).
   • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
   • Depot/implanterbart hormon (f.eks. Depo-provera®, Implanon).
   • Bilateral tubal okklusion/ligation.
   • Seksuel afholdenhed:
   • Afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med studiekravene.
   • Hvis deltageren beslutter sig for at blive seksuelt aktiv under undersøgelsen, så skal en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder bruges.

10. Til kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder; defineret af mindst 1 af følgende kriterier:

    • Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré og follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveau > 40mIU/ml. Der kræves passende dokumentation for FSH-niveauer.
    • Kirurgisk steril ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi med passende dokumentation for kirurgisk indgreb.
    • Har en medfødt tilstand, der resulterer i ingen livmoder.
11. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, plan for lægemiddeladministration, laboratorietests, undersøgelsesrestriktioner og undersøgelsesprocedurer (muskelbiopsier og PK-prøveudtagning).
12. Kan give skriftligt informeret samtykke og forstår undersøgelsesprocedurerne i formularen med informeret samtykke (ICF).

EXKLUSIONSKRITERIER:

Tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende tilstande vil udelukke en patient fra studietilmelding:

1. Patienten er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig på tidspunktet for screeningsbesøget eller under udførelsen af ​​undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på undersøgelseslægemidlet, relaterede forbindelser eller inaktive ingredienser.
4. Positive urin stof eller alkohol resultater ved screening.
5. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV).
6. Patienter med baseline ALAT-niveauer tre gange over de øvre grænser for normal (ULN) eller baseline AST-niveauer fem gange ULN (isolerede forhøjelser af total bilirubin
7. Patienter med alvorlig pulmonal dysfunktion ved screening (Forced Vital Capacity (FVC) < 50 % forudsagt) eller tegn på pulmonal eksacerbation. Lungeeksacerbationer refererer til en akut forværring af luftvejssymptomer som følge af et fald i lungefunktionen.
8. Patienter med en historie med et anfald.
9. Forsøgsperson har en historie med cancer (malignitet) Undtagelser: (1) Forsøgspersoner med tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøst karcinom eller karcinom in situ i livmoderhalsen kan deltage i forsøget (2) Forsøgspersoner med andre ondartede sygdomme, som er blevet behandlet med succes > 10 år før til screeningen, hvor efter investigators vurdering ikke har afsløret tegn på gentagelse fra behandlingstidspunktet til screeningstidspunktet, bortset fra dem, der er identificeret i begyndelsen af ​​eksklusionskriteriet, eller (3) forsøgspersoner, der efter investigators mening er højst usandsynligt at opretholde en gentagelse under forsøgets varighed.
10. Patienter med ukontrolleret diabetes defineret som HbA1c > 7 % eller diabetisk neuropati.
11. Estimeret kreatininclearance
12. Patienter med en klinisk signifikant abnormitet på deres EKG, bortset fra hypertensive eller hjertesvigt (ejektionsfraktion)
13. Patienter med en historie med myokardieinfarkt inden for de sidste fem år eller tegn på kongestiv hjertesvigt.
14. Gravide og ammende kvinder.
15. Patienter, der har taget Aspirin, Ibuprofen eller Naproxen inden for de 3 dage før muskelbiopsiproceduren og/eller patienter, der har taget Plavix (clopidogrel) eller Brilinta (ticagrelor) 5 dage før muskelbiopsien.

16. Ude af stand til at afstå fra eller forudse brugen af:

    • Ikke-godkendte lægemidler og/eller kosttilskud, der begynder 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet og gennem hele undersøgelsen. Thyreoideahormonerstatningsmedicin kan tillades, hvis forsøgspersonen har været på samme stabile dosis i de sidste 3 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Medicin, der ville kontraindicere skeletmuskelnålebiopsiproceduren og derfor vil blive betragtet som ikke-godkendt, omfatter, men er ikke begrænset, systemiske antikoagulantia eller orale direkte trombinhæmmere.
    • Alle lægemidler, der vides at være signifikante inducere eller hæmmere af CYP2C8-enzymer i 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og gennem hele undersøgelsen. Ethvert substrat for brystkræftresistensprotein (BCRP).
17. Tager i øjeblikket ethvert lægemiddel, der hæver mavens pH, inklusive protonpumpehæmmere eller H2-antagonister. Antacida kan bruges, hvis det tages om natten.
18. Donation af blod eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Plasmadonation inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Deltagelse i kliniske forsøg med andre terapeutiske forsøgslægemidler samtidigt eller inden for de 4 uger forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Igangværende medicinsk tilstand, der af hovedefterforskeren anses for at forstyrre udførelsen eller vurderingerne af undersøgelsen eller forsøgspersonens sikkerhed.
22. Er en NIH-medarbejder, der er underordnet/pårørende/kollega til en undersøgelsesforsker.