S 48168 (ARM 210) per il trattamento delle miopatie correlate a RYR1 (RYR1-RM)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni per essere ammessi allo studio:

1. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 36,0 kg/m2 allo screening.
2. Diagnosi genetica confermata di RYR1-RM e fenotipo clinico di supporto.
3. Ambulatorio. In grado di camminare per dieci metri (con o senza assistenza, ad esempio con un bastone).
4. Pregressa biopsia muscolare con dimostrata perdita del canale RyR1.
5. Deve avere un genotipo metabolizzatore estensivo o intermedio CYP2C8.
6. L'uso quotidiano di medicinali e integratori alimentari deve essere approvato dal PI e dallo Sponsor, o un wash-out dipendente da farmaci/integratori prima dell'inclusione.
7. Per i soggetti di sesso maschile: è sterile o accetta di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, incluso un preservativo con spermicida, dalla somministrazione del farmaco in studio il primo giorno di somministrazione fino a 5 emivite più 90 giorni (circa 94 giorni) dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio. Non sono richieste restrizioni per un soggetto maschio vasectomizzato a condizione che il soggetto sia sottoposto ad almeno 1 anno di procedura di vasectomia bilaterale prima della somministrazione del farmaco in studio il primo giorno della prima dose. Un soggetto maschio la cui procedura di vasectomia è stata eseguita meno di 1 anno prima della somministrazione del farmaco in studio il primo giorno di somministrazione deve seguire le stesse restrizioni di un maschio non vasectomizzato. Deve essere fornita un'appropriata documentazione della procedura chirurgica.
8. Per i soggetti di sesso maschile: accetta di non donare lo sperma dalla somministrazione del farmaco in studio il primo giorno di somministrazione fino a 5 emivite più 90 giorni (circa 94 giorni) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

9. Per soggetti di sesso femminile in età fertile: utilizza uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci:

   • Contraccettivi orali ormonali prescritti, anello vaginale o cerotto transdermico.
   • Dispositivo intrauterino (IUD).
   • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS).
   • Ormone depot/impiantabile (ad es. Depo-provera®, Implanon).
   • Occlusione/legatura tubarica bilaterale.
   • Astinenza sessuale:
   • Astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai requisiti di studio.
   • Se il partecipante decide di diventare sessualmente attivo durante lo studio, deve essere utilizzato uno dei metodi di controllo delle nascite altamente efficaci.

10. Per soggetti di sesso femminile in età fertile; definito da almeno 1 dei seguenti criteri:

    • Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea e livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL. È richiesta la documentazione appropriata dei livelli di FSH.
    • Chirurgicamente sterile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale con adeguata documentazione della procedura chirurgica.
    • Ha una condizione congenita che comporta l'assenza di utero.
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio, le restrizioni allo studio e le procedure di studio (biopsie muscolari e campionamento PK).
12. In grado di fornire il consenso informato scritto e comprende le procedure di studio nel modulo di consenso informato (ICF).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

La presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni escluderà un paziente dall'arruolamento nello studio:

1. - Il paziente è mentalmente o legalmente incapace al momento della visita di screening o durante lo svolgimento dello studio.
2. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
3. Storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica al farmaco in studio, composti correlati o ingredienti inattivi.
4. Risultati positivi per droghe o alcol nelle urine allo screening.
5. Risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'epatite C (HCV).
6. Pazienti con livelli di ALT al basale tre volte superiori ai limiti superiori della norma (ULN) o livelli di AST al basale cinque volte l'ULN (aumenti isolati della bilirubina totale
7. Pazienti con grave disfunzione polmonare allo screening (capacità vitale forzata (FVC) <50% del predetto) o evidenza di esacerbazione polmonare. Le riacutizzazioni polmonari si riferiscono a un peggioramento acuto dei sintomi respiratori che derivano da un declino della funzione polmonare.
8. Pazienti con una storia di convulsioni.
9. Il soggetto ha una storia di cancro (tumore maligno) Eccezioni: (1) I soggetti con carcinoma non melanomatoso adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice possono partecipare allo studio (2) I soggetti con altri tumori maligni che sono stati trattati con successo > 10 anni prima allo screening in cui, a giudizio dello sperimentatore, non sono emerse prove di recidiva dal momento del trattamento fino al momento dello screening, ad eccezione di quelli identificati all'inizio del criterio di esclusione o (3) Soggetti che a parere dello sperimentatore sono altamente improbabile che possa sostenere una recidiva per tutta la durata del processo.
10. Pazienti con diabete non controllato definito come HbA1c > 7% o neuropatia diabetica.
11. Clearance stimata della creatinina
12. Pazienti con un'anomalia clinicamente significativa sul loro ECG diversa da quella correlata all'ipertensione o insufficienza cardiaca (frazione di eiezione
13. Pazienti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi cinque anni o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia.
14. Donne in gravidanza e allattamento.
15. Pazienti che hanno assunto aspirina, ibuprofene o naprossene nei 3 giorni precedenti la procedura di biopsia muscolare e/o pazienti che hanno assunto Plavix (clopidogrel) o Brilinta (ticagrelor) 5 giorni prima della biopsia muscolare.

16. Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

    • Eventuali medicinali e/o integratori alimentari non approvati a partire da 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e per tutta la durata dello studio. I farmaci sostitutivi dell'ormone tiroideo possono essere consentiti se il soggetto ha assunto la stessa dose stabile negli ultimi 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I medicinali che controindicano la procedura di biopsia con ago del muscolo scheletrico, e che pertanto sarebbero considerati non approvati, includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli anticoagulanti sistemici o gli inibitori orali diretti della trombina.
    • Qualsiasi farmaco noto per essere induttore o inibitore significativo degli enzimi CYP2C8 per 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio. Eventuali substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).
17. Attualmente sta assumendo qualsiasi farmaco che aumenti il ​​pH gastrico, compresi gli inibitori della pompa protonica o gli antagonisti H2. Gli antiacidi possono essere usati se assunti di notte.
18. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
19. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
20. - Partecipazione a studi clinici per altri farmaci sperimentali terapeutici contemporaneamente o entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
21. Condizione medica in corso che è ritenuta dal ricercatore principale interferire con la condotta o le valutazioni dello studio o la sicurezza del soggetto.
22. È un dipendente NIH che è un subordinato/parente/collega di un investigatore dello studio.