S 48168 (ARM 210) for behandling av RYR1-relaterte myopatier (RYR1-RM)

INKLUSJONSKRITERIER:

Pasienter må oppfylle alle følgende betingelser for å være kvalifisert for registrering i studien:

1. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 36,0 kg/m2 ved screening.
2. Bekreftet genetisk diagnose av RYR1-RM og støttende klinisk fenotype.
3. Ambulerende. Kan gå ti meter (med eller uten hjelp, f.eks. med stokk).
4. Tidligere muskelbiopsi med påvist lekk RyR1-kanal.
5. Må ha en CYP2C8 omfattende eller middels metaboliseringsgenotype.
6. Daglig bruk av medisiner og kosttilskudd må godkjennes av PI og sponsor, eller en medikament-/kosttilskuddsavhengig utvasking før inkludering.
7. For mannlige forsøkspersoner: er steril eller godtar å bruke en passende prevensjonsmetode, inkludert kondom med sæddrepende middel, fra administrering av studiemedisin på den første doseringsdagen til 5 halveringstider pluss 90 dager (omtrent 94 dager) etter siste dose av studere legemiddeladministrasjon. Ingen restriksjoner kreves for en vasektomisert mannlig forsøksperson forutsatt at forsøkspersonen er minst 1 år post-bilateral vasektomiprosedyre før studiemedikamentadministrering på den første dagen av den første dosen. En mannlig forsøksperson hvis vasektomiprosedyre ble utført mindre enn 1 år før studiemedikamentadministrasjonen på den første doseringsdagen, må følge de samme restriksjonene som en ikke-vasektomisert mann. Hensiktsmessig dokumentasjon av kirurgisk prosedyre bør fremlegges.
8. For mannlige forsøkspersoner: samtykker i å ikke donere sæd fra studiemedikamentadministrasjonen på den første doseringsdagen før 5 halveringstider pluss 90 dager (omtrent 94 dager) etter siste dose av studiemedikamentet.

9. For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder: bruker en av følgende svært effektive prevensjonsmetoder:

   • Foreskrevet hormonelle orale prevensjonsmidler, vaginal ring eller depotplaster.
   • Intrauterin enhet (IUD).
   • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS).
   • Depot/implanterbart hormon (f.eks. Depo-provera®, Implanon).
   • Bilateral tubal okklusjon/ligering.
   • Seksuell avholdenhet:
   • Avstå fra heteroseksuelt samleie i hele risikoperioden knyttet til studiekravene.
   • Hvis deltakeren bestemmer seg for å bli seksuelt aktiv under studien, må en av de svært effektive prevensjonsmetodene brukes.

10. For kvinnelige emner med ikke-fertil alder; definert av minst ett av følgende kriterier:

    • Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré og follikkelstimulerende hormon (FSH) serumnivå > 40mIU/ml. Det kreves egnet dokumentasjon av FSH-nivåer.
    • Kirurgisk steril ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi med passende dokumentasjon av kirurgisk prosedyre.
    • Har en medfødt tilstand som resulterer i ingen livmor.
11. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, plan for legemiddeladministrasjon, laboratorietester, studierestriksjoner og studieprosedyrer (muskelbiopsier og PK-prøvetaking).
12. Kunne gi skriftlig informert samtykke og forstår studieprosedyrene i skjemaet for informert samtykke (ICF).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Tilstedeværelsen av noen av følgende tilstander vil ekskludere en pasient fra studieregistrering:

1. Pasienten er mentalt eller juridisk ufør på tidspunktet for screeningbesøket eller under gjennomføringen av studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene før den første dosen av studiemedikamentet.
3. Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på studiemedikamentet, relaterte forbindelser eller inaktive ingredienser.
4. Positive urinmedisiner eller alkoholresultater ved screening.
5. Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV).
6. Pasienter med baseline ALAT-nivåer tre ganger over øvre grense for normal (ULN) eller baseline ASAT-nivåer fem ganger ULN (isolerte økninger av total bilirubin
7. Pasienter med alvorlig pulmonal dysfunksjon ved screening (Forced Vital Capacity (FVC) < 50 % predikert) eller tegn på lungeeksaserbasjon. Lungeeksaserbasjoner refererer til en akutt forverring av luftveissymptomer som skyldes nedsatt lungefunksjon.
8. Pasienter med en historie med anfall.
9. Personen har en historie med kreft (malignitet) Unntak: (1) Personer med adekvat behandlet ikke-melanomatøst karsinom eller karsinom in situ i livmorhalsen kan delta i studien (2) Personer med andre maligniteter som har blitt behandlet med hell > 10 år tidligere til screeningen der etterforskerens vurdering ikke har avdekket bevis for gjentakelse fra behandlingstidspunktet til screeningtidspunktet bortsett fra de som ble identifisert i begynnelsen av eksklusjonskriteriet eller (3) forsøkspersoner som etter utrederens mening er høyst usannsynlig å opprettholde en gjentakelse i løpet av rettssaken.
10. Pasienter med ukontrollert diabetes definert som HbA1c > 7 % eller diabetisk nevropati.
11. Estimert kreatininclearance
12. Pasienter med en klinisk signifikant abnormitet på EKG annet enn hypertensivelatert eller hjertesvikt (ejeksjonsfraksjon
13. Pasienter med en historie med hjerteinfarkt de siste fem årene, eller tegn på kongestiv hjertesvikt.
14. Gravide og ammende kvinner.
15. Pasienter som har tatt Aspirin, Ibuprofen eller Naproxen innen 3 dager før muskelbiopsiprosedyren, og/eller pasienter som har tatt Plavix (klopidogrel) eller Brilinta (ticagrelor) 5 dager før muskelbiopsien.

16. Kan ikke avstå fra eller forutse bruken av:

    • Ikke-godkjente legemidler og/eller kosttilskudd som begynner 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studien. Medikamenter som erstatter skjoldbruskkjertelhormoner kan tillates hvis forsøkspersonen har vært på samme stabile dose de siste 3 månedene før den første dosen av studiemedikamentet. Medisiner som vil kontraindisere skjelettmuskelnålbiopsiprosedyren, og som derfor vil anses som ikke-godkjent, inkluderer, men er ikke begrenset, systemiske antikoagulantia eller orale direkte trombinhemmere.
    • Alle legemidler som er kjent for å være signifikante induktorer eller hemmere av CYP2C8-enzymer i 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studien. Eventuelle substrater for brystkreftresistensprotein (BCRP).
17. Tar for tiden et hvilket som helst stoff som øker mage-pH, inkludert protonpumpehemmere eller H2-antagonister. Antacida kan brukes hvis det tas om natten.
18. Donasjon av blod eller betydelig blodtap innen 56 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
19. Plasmadonasjon innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
20. Deltakelse i kliniske studier for andre terapeutiske undersøkelsesmedisiner samtidig eller innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
21. Pågående medisinsk tilstand som av hovedetterforskeren anses å forstyrre gjennomføringen eller vurderingene av studien eller sikkerheten til emnet.
22. Er en NIH-ansatt som er underordnet/slektning/medarbeider til en studieetterforsker.