S 48168 (ARM 210) zur Behandlung von RYR1-bezogenen Myopathien (RYR1-RM)

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Patienten müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 36,0 kg/m2 beim Screening.
2. Bestätigte genetische Diagnose von RYR1-RM und unterstützender klinischer Phänotyp.
3. Ambulant. Kann zehn Meter gehen (mit oder ohne Hilfe, z. B. mit einem Stock).
4. Vorherige Muskelbiopsie mit nachgewiesenem undichtem RyR1-Kanal.
5. Muss einen CYP2C8-Genotyp für extensiven oder intermediären Metabolisierer haben.
6. Die tägliche Einnahme von Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln muss vom PI und Sponsor genehmigt werden, oder es muss vor der Aufnahme eine arzneimittel-/ergänzungsabhängige Auswaschung durchgeführt werden.
7. Für männliche Probanden: ist unfruchtbar oder willigt ein, eine geeignete Verhütungsmethode, einschließlich eines Kondoms mit Spermizid, von der Verabreichung des Studienmedikaments am ersten Tag der Dosierung bis zu 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage (etwa 94 Tage) nach der letzten Dosis anzuwenden Medikamentengabe studieren. Für einen vasektomierten männlichen Probanden sind keine Einschränkungen erforderlich, vorausgesetzt, der Proband befindet sich mindestens 1 Jahr nach dem bilateralen Vasektomieverfahren vor der Verabreichung des Studienmedikaments am ersten Tag der ersten Dosis. Ein männlicher Proband, dessen Vasektomie weniger als 1 Jahr vor der Verabreichung des Studienarzneimittels am ersten Tag der Dosierung durchgeführt wurde, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein nicht vasektomierter Mann. Eine angemessene Dokumentation des chirurgischen Eingriffs sollte bereitgestellt werden.
8. Für männliche Probanden: stimmt zu, am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments bis 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage (ca. 94 Tage) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

9. Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: wendet eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden an:

   • Verschriebene hormonelle orale Kontrazeptiva, Vaginalring oder transdermales Pflaster.
   • Intrauterinpessar (IUP).
   • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS).
   • Depot/implantierbares Hormon (z. B. Depo-provera®, Implanon).
   • Bilateraler Tubenverschluss/-ligatur.
   • Sexuelle Abstinenz:
   • Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während der gesamten mit den Studienanforderungen verbundenen Risikozeit.
   • Entscheidet sich die Teilnehmerin, während der Studie sexuell aktiv zu werden, muss eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden angewendet werden.

10. Für weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter; definiert durch mindestens 1 der folgenden Kriterien:

    • Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhö und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml. Eine entsprechende Dokumentation der FSH-Werte ist erforderlich.
    • Chirurgisch steril durch Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie mit entsprechender Dokumentation des chirurgischen Eingriffs.
    • Hat einen angeborenen Zustand, der zu keiner Gebärmutter führt.
11. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Medikamentenverabreichungsplan, Labortests, Studienbeschränkungen und Studienverfahren (Muskelbiopsien und PK-Probenentnahme) einzuhalten.
12. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und versteht die Studienverfahren in der Einverständniserklärung (ICF).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Das Vorliegen einer der folgenden Bedingungen schließt einen Patienten von der Studienteilnahme aus:

1. Der Patient ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs oder während der Durchführung der Studie geistig oder rechtlich erwerbsunfähig.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf das Studienmedikament, verwandte Verbindungen oder inaktive Inhaltsstoffe.
4. Positive Urin-Drogen- oder Alkohol-Ergebnisse beim Screening.
5. Positive Ergebnisse beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
6. Patienten mit ALT-Basiswerten, die dreimal über den oberen Normalgrenzen (ULN) liegen, oder AST-Basiswerten, die fünfmal so hoch sind wie die ULN (isolierte Erhöhungen des Gesamtbilirubins).
7. Patienten mit schwerer pulmonaler Dysfunktion beim Screening (Forced Vital Capacity (FVC) < 50 % des Sollwerts) oder Anzeichen einer pulmonalen Exazerbation. Lungenexazerbationen beziehen sich auf eine akute Verschlechterung von Atemwegsbeschwerden, die aus einer Abnahme der Lungenfunktion resultieren.
8. Patienten mit Anfallsleiden in der Anamnese.
9. Der Proband hat eine Vorgeschichte von Krebs (Malignität) Ausnahmen: (1) Probanden mit adäquat behandeltem nicht-melanomatösem Karzinom oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses können an der Studie teilnehmen (2) Probanden mit anderen bösartigen Erkrankungen, die > 10 Jahre zuvor erfolgreich behandelt wurden zum Screening, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes vom Zeitpunkt der Behandlung bis zum Zeitpunkt des Screenings keine Hinweise auf ein Wiederauftreten aufgetreten sind, mit Ausnahme der zu Beginn identifizierten Ausschlusskriterien oder (3) Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes sind Es ist sehr unwahrscheinlich, dass es für die Dauer der Studie zu einem erneuten Auftreten kommt.
10. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes, definiert als HbA1c > 7 % oder diabetischer Neuropathie.
11. Geschätzte Kreatinin-Clearance
12. Patienten mit einer klinisch signifikanten Anomalie in ihrem EKG, die nicht mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion
13. Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten fünf Jahren oder Anzeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz.
14. Schwangere und stillende Frauen.
15. Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor der Muskelbiopsie Aspirin, Ibuprofen oder Naproxen eingenommen haben, und/oder Patienten, die 5 Tage vor der Muskelbiopsie Plavix (Clopidogrel) oder Brilinta (Ticagrelor) eingenommen haben.

16. Unfähig, die Verwendung von Folgendem zu unterlassen oder vorwegzunehmen:

    • Alle nicht zugelassenen Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel, beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie. Schilddrüsenhormon-Ersatzmedikamente können zugelassen werden, wenn der Proband in den letzten 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments dieselbe stabile Dosis eingenommen hat. Zu den Arzneimitteln, die das Skelettmuskel-Nadelbiopsieverfahren kontraindizieren würden und daher als nicht zugelassen gelten würden, gehören unter anderem systemische Antikoagulanzien oder orale direkte Thrombininhibitoren.
    • Alle Arzneimittel, die 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie als signifikante Induktoren oder Inhibitoren von CYP2C8-Enzymen bekannt sind. Alle Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
17. Derzeit Medikamente einnimmt, die den Magen-pH-Wert erhöhen, einschließlich Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten. Antazida können verwendet werden, wenn sie nachts eingenommen werden.
18. Blutspende oder signifikanter Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
19. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
20. Teilnahme an klinischen Studien für andere therapeutische Prüfpräparate gleichzeitig oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
21. Anhaltender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Durchführung oder Bewertung der Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigt.
22. Ist ein NIH-Mitarbeiter, der ein Untergebener/Verwandter/Mitarbeiter eines Studienprüfers ist.