S 48168 (ARM 210) voor de behandeling van RYR1-gerelateerde myopathieën (RYR1-RM)

INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten moeten aan alle volgende voorwaarden voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 36,0 kg/m2 bij screening.
2. Bevestigde genetische diagnose van RYR1-RM en ondersteunend klinisch fenotype.
3. ambulant. Tien meter kunnen lopen (met of zonder hulp, bijvoorbeeld met een stok).
4. Eerdere spierbiopsie met aangetoond lekkend RyR1-kanaal.
5. Moet een genotype van een CYP2C8 uitgebreide of intermediaire metaboliseerder hebben.
6. Dagelijks gebruik van medicijnen en voedingssupplementen moet worden goedgekeurd door de PI en sponsor, of een medicijn-/supplementafhankelijke wash-out voorafgaand aan opname.
7. Voor mannelijke proefpersonen: is steriel of stemt ermee in een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder een condoom met zaaddodend middel, vanaf de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag van toediening tot 5 halfwaardetijden plus 90 dagen (ongeveer 94 dagen) na de laatste dosis van medicijntoediening bestuderen. Er zijn geen beperkingen vereist voor een mannelijke proefpersoon die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat de proefpersoon ten minste 1 jaar post-bilaterale vasectomieprocedure heeft ondergaan voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag van de eerste dosis. Een mannelijke proefpersoon bij wie de vasectomieprocedure minder dan 1 jaar voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag van dosering werd uitgevoerd, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomiseerde man. Er moet passende documentatie van de chirurgische ingreep worden verstrekt.
8. Voor mannelijke proefpersonen: stemt ermee in geen sperma te doneren vanaf toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de eerste dag van dosering tot 5 halfwaardetijden plus 90 dagen (ongeveer 94 dagen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

9. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden: gebruikt een van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden:

   • Voorgeschreven hormonale orale anticonceptiva, vaginale ring of transdermale pleister.
   • Intra-uterien apparaat (IUD).
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
   • Depot/implanteerbaar hormoon (bijv. Depo-provera®, Implanon).
   • Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders.
   • Seksuele onthouding:
   • Afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode verbonden aan de studievereisten.
   • Als de deelnemer tijdens het onderzoek besluit om seksueel actief te worden, moet een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.

10. Voor vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden; gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende criteria:

    • Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe en follikelstimulerend hormoon (FSH) serumniveau > 40mIU/mL. Passende documentatie van FSH-niveaus is vereist.
    • Chirurgisch steriel door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie met de juiste documentatie van de chirurgische procedure.
    • Heeft een aangeboren aandoening waardoor er geen baarmoeder is.
11. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, laboratoriumtests, studiebeperkingen en studieprocedures (spierbiopten en PK-monsters).
12. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en begrijpt de onderzoeksprocedures in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).

UITSLUITINGSCRITERIA:

De aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen zal een patiënt uitsluiten van studie-inschrijving:

1. Patiënt is op het moment van het screeningsbezoek of tijdens de uitvoering van het onderzoek geestelijk of juridisch arbeidsongeschikt.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel, verwante verbindingen of inactieve ingrediënten.
4. Positieve urine-drugs- of alcoholresultaten bij screening.
5. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).
6. Patiënten met baseline ALAT-spiegels die drie keer boven de bovengrens van normaal (ULN) of baseline ASAT-spiegels vijf keer de ULN liggen (geïsoleerde verhogingen van totaal bilirubine
7. Patiënten met ernstige longdisfunctie bij screening (Forced Vital Capacity (FVC) < 50% voorspeld) of tekenen van longexacerbatie. Longexacerbaties verwijzen naar een acute verergering van ademhalingssymptomen die het gevolg zijn van een achteruitgang van de longfunctie.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van een aanval.
9. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van kanker (maligniteit) Uitzonderingen: (1) Proefpersonen met adequaat behandeld niet-melanomateus carcinoom of carcinoom in situ van de cervix mogen deelnemen aan de studie (2) Proefpersonen met andere maligniteiten die > 10 jaar eerder met succes zijn behandeld naar de screening waar naar het oordeel van de onderzoeker geen bewijs van recidief is gevonden vanaf het moment van behandeling tot de tijd van de screening, behalve degene die zijn geïdentificeerd aan het begin van het uitsluitingscriterium of (3) Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker Het is zeer onwaarschijnlijk dat er tijdens de proef een recidief optreedt.
10. Patiënten met ongecontroleerde diabetes gedefinieerd als HbA1c > 7% of diabetische neuropathie.
11. Geschatte creatinineklaring
12. Patiënten met een klinisch significante afwijking op hun ECG anders dan hypertensief gerelateerd, of hartfalen (ejectiefractie
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen vijf jaar, of tekenen van congestief hartfalen.
14. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
15. Patiënten die aspirine, ibuprofen of naproxen hebben ingenomen binnen de 3 dagen voorafgaand aan de spierbiopsieprocedure, en/of patiënten die 5 dagen voorafgaand aan de spierbiopsie Plavix (clopidogrel) of Brilinta (ticagrelor) hebben ingenomen.

16. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

    • Alle niet-goedgekeurde medicijnen en/of voedingssupplementen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de hele studie. Schildklierhormoon vervangende medicatie kan worden toegestaan ​​als de proefpersoon dezelfde stabiele dosis heeft gehad gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geneesmiddelen die een contra-indicatie vormen voor de skeletspiernaaldbiopsieprocedure en daarom als niet-goedgekeurd worden beschouwd, zijn onder meer systemische anticoagulantia of orale directe trombineremmers.
    • Alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren of remmers van CYP2C8-enzymen zijn gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de hele studie. Alle substraten van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
17. Neemt momenteel een geneesmiddel dat de pH in de maag verhoogt, inclusief protonpompremmers of H2-antagonisten. Antacida kunnen worden gebruikt als ze 's nachts worden ingenomen.
18. Donatie van bloed of significant bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
20. Deelname aan klinische onderzoeken voor andere therapeutische onderzoeksgeneesmiddelen gelijktijdig of binnen de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Aanhoudende medische aandoening die volgens de hoofdonderzoeker het verloop of de beoordelingen van het onderzoek of de veiligheid van de proefpersoon verstoort.
22. Is een NIH-medewerker die een ondergeschikte/familielid/collega is van een onderzoeksonderzoeker.