S 48168 (ARM 210) pour le traitement des myopathies liées à RYR1 (RYR1-RM)

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients doivent remplir toutes les conditions suivantes pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,0 et ≤ 36,0 kg/m2 lors de la sélection.
2. Diagnostic génétique confirmé de RYR1-RM et phénotype clinique à l'appui.
3. Ambulatoire. Capable de marcher dix mètres (avec ou sans aide, par exemple avec une canne).
4. Biopsie musculaire antérieure avec canal RyR1 présentant une fuite démontrée.
5. Doit avoir un génotype de métaboliseur extensif ou intermédiaire du CYP2C8.
6. L'utilisation quotidienne de médicaments et de compléments alimentaires doit être approuvée par le PI et le promoteur, ou un sevrage dépendant des médicaments/suppléments avant l'inclusion.
7. Pour les sujets masculins : est stérile ou accepte d'utiliser une méthode de contraception appropriée, y compris un préservatif avec spermicide, à partir de l'administration du médicament à l'étude le premier jour de l'administration jusqu'à 5 demi-vies plus 90 jours (environ 94 jours) après la dernière dose de étudier l'administration des médicaments. Aucune restriction n'est requise pour un sujet masculin vasectomisé à condition que le sujet soit au moins 1 an après la procédure de vasectomie bilatérale avant l'administration du médicament à l'étude le premier jour de la première dose. Un sujet masculin dont la procédure de vasectomie a été effectuée moins d'un an avant l'administration du médicament à l'étude le premier jour de l'administration doit suivre les mêmes restrictions qu'un homme non vasectomisé. Une documentation appropriée de la procédure chirurgicale doit être fournie.
8. Pour les sujets masculins : accepte de ne pas donner de sperme après l'administration du médicament à l'étude le premier jour de l'administration jusqu'à 5 demi-vies plus 90 jours (environ 94 jours) après la dernière dose du médicament à l'étude.

9. Pour les sujets féminins en âge de procréer : utilise l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes :

   • Contraceptifs oraux hormonaux prescrits, anneau vaginal ou patch transdermique.
   • Dispositif intra-utérin (DIU).
   • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU).
   • Hormone de dépôt/implantable (par exemple, Depo-provera®, Implanon).
   • Occlusion/ligature bilatérale des trompes.
   • Abstinence sexuelle :
   • S'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux exigences de l'étude.
   • Si le participant décide de devenir sexuellement actif pendant l'étude, alors l'une des méthodes de contrôle des naissances les plus efficaces doit être utilisée.

10. Pour les sujets féminins en âge de procréer ; défini par au moins 1 des critères suivants :

    • Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée et taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL. Une documentation appropriée des niveaux de FSH est requise.
    • Chirurgicalement stérile par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale avec documentation appropriée de la procédure chirurgicale.
    • A une condition congénitale résultant en l'absence d'utérus.
11. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire, aux restrictions d'étude et aux procédures d'étude (biopsies musculaires et échantillonnage PK).
12. Capable de fournir un consentement éclairé écrit et comprend les procédures d'étude dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

La présence de l'une des conditions suivantes exclura un patient de l'inscription à l'étude :

1. Le patient est mentalement ou légalement incapable au moment de la visite de dépistage ou pendant la conduite de l'étude.
2. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années précédant la première dose du médicament à l'étude.
3. Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique au médicament à l'étude, aux composés apparentés ou aux ingrédients inactifs.
4. Résultats positifs pour la drogue ou l'alcool dans l'urine lors du dépistage.
5. Résultats positifs lors du dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou du virus de l'hépatite C (VHC).
6. Patients avec des taux initiaux d'ALT trois fois supérieurs aux limites supérieures de la normale (LSN) ou des taux initiaux d'AST cinq fois supérieurs à la LSN (élévations isolées de la bilirubine totale
7. Patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère au moment du dépistage (Capacité vitale forcée (CVF) < 50 % de la valeur prévue) ou présentant des signes d'exacerbation pulmonaire. Les exacerbations pulmonaires désignent une aggravation aiguë des symptômes respiratoires résultant d'un déclin de la fonction pulmonaire.
8. Patients ayant des antécédents de convulsions.
9. Le sujet a des antécédents de cancer (malignité) Exceptions : (1) Les sujets atteints d'un carcinome non mélanome ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traités peuvent participer à l'essai (2) Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes qui ont été traités avec succès > 10 ans auparavant au dépistage où, de l'avis de l'investigateur, n'a révélé aucune preuve de récidive depuis le moment du traitement jusqu'au moment du dépistage, à l'exception de ceux identifiés au début du critère d'exclusion ou (3) Les sujets qui, de l'avis de l'investigateur, sont très peu susceptible de subir une récidive pendant toute la durée de l'essai.
10. Patients atteints de diabète non contrôlé défini par une HbA1c > 7 % ou une neuropathie diabétique.
11. Clairance estimée de la créatinine
12. Patients présentant une anomalie cliniquement significative sur leur ECG autre que liée à l'hypertension, ou une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection
13. Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des cinq dernières années ou des signes d'insuffisance cardiaque congestive.
14. Femmes enceintes et allaitantes.
15. Les patients qui ont pris de l'aspirine, de l'ibuprofène ou du naproxène dans les 3 jours précédant la procédure de biopsie musculaire et/ou les patients qui ont pris Plavix (clopidogrel) ou Brilinta (ticagrelor) 5 jours avant la biopsie musculaire.

16. Ne peut pas s'abstenir ou anticipe l'utilisation de :

    • Tout médicament et/ou complément alimentaire non approuvé commençant 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude. Les médicaments de remplacement des hormones thyroïdiennes peuvent être autorisés si le sujet a reçu la même dose stable au cours des 3 derniers mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les médicaments qui contre-indiqueraient la procédure de biopsie à l'aiguille du muscle squelettique, et seraient donc considérés comme non approuvés, comprennent, mais sans s'y limiter, les anticoagulants systémiques ou les inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale.
    • Tout médicament connu pour être un inducteur ou un inhibiteur significatif des enzymes CYP2C8 pendant 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude. Tout substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
17. prend actuellement un médicament qui élève le pH gastrique, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antagonistes H2. Les antiacides peuvent être utilisés s'ils sont pris la nuit.
18. Don de sang ou perte de sang importante dans les 56 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
19. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Participation à des essais cliniques pour d'autres médicaments expérimentaux thérapeutiques simultanément ou dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
21. Condition médicale en cours qui est considérée par le chercheur principal comme interférant avec la conduite ou les évaluations de l'étude ou la sécurité du sujet.
22. Est un employé du NIH qui est un subordonné / parent / collègue d'un chercheur de l'étude.