S 48168 (ARM 210) 用于治疗 RYR1 相关肌病 (RYR1-RM)

纳入标准：

患者必须满足以下所有条件才有资格参加研究：

1. 筛选时体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且 ≤ 36.0 kg/m2。
2. 确认的 RYR1-RM 基因诊断和支持的临床表型。
3. 门诊。 能够步行十米（有或没有帮助，例如使用拐杖）。
4. 先前的肌肉活检显示 RyR1 通道渗漏。
5. 必须具有 CYP2C8 广泛或中间代谢基因型。
6. 药物和膳食补充剂的日常使用需要得到 PI 和申办者的批准，或者在纳入之前进行依赖于药物/补充剂的清洗。
7. 对于男性受试者：是不育的或同意使用适当的避孕方法，包括含杀精子剂的避孕套，从给药第一天的研究药物给药到最后一次给药后的 5 个半衰期加上 90 天（约 94 天）学习药物管理。 输精管结扎的男性受试者不需要限制，前提是该受试者在首次给药的第一天进行研究药物给药之前至少进行了双侧输精管切除术后 1 年。 在给药第一天进行研究药物给药前不到 1 年进行输精管结扎术的男性受试者必须遵循与未结扎过输精管结扎术的男性相同的限制。 应提供适当的外科手术文件。
8. 对于男性受试者：同意在研究药物给药的第一天直到 5 个半衰期加上研究药物最后一次给药后的 90 天（约 94 天）内不捐献精子。

9. 对于有生育能力的女性受试者：使用以下高效避孕方法之一：

   • 处方激素口服避孕药、阴道环或透皮贴剂。
   • 宫内节育器 (IUD)。
   • 宫内激素释放系统 (IUS)。
   • 储库/植入激素（例如，Depo-provera®、Implanon）。
   • 双侧输卵管阻塞/结扎。
   • 性禁欲：
   • 在与研究要求相关的整个风险期间避免异性性交。
   • 如果参与者决定在研究期间变得性活跃，则必须使用一种高效的节育方法。

10. 对于没有生育能力的女性受试者；至少由以下标准之一定义：

    • 绝经后定义为自发性闭经 12 个月且卵泡刺激素 (FSH) 血清水平 > 40mIU/mL。 需要 FSH 水平的适当文件。
    • 通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术进行手术绝育，并提供适当的手术程序文件。
    • 有导致没有子宫的先天条件。
11. 愿意并有能力遵守预定的就诊、药物管理计划、实验室测试、研究限制和研究程序（肌肉活检和 PK 取样）。
12. 能够提供书面知情同意书并理解知情同意书 (ICF) 中的研究程序。

排除标准：

存在以下任何一种情况都会将患者排除在研究登记之外：

1. 患者在筛选访问时或研究进行期间在精神上或法律上无行为能力。
2. 在研究药物首次给药前的过去 2 年内有酗酒或药物滥用史或存在。
3. 对研究药物、相关化合物或非活性成分有超敏反应或异质反应的病史或存在。
4. 筛选时尿液药物或酒精结果呈阳性。
5. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 筛查结果呈阳性。
6. 基线 ALT 水平高于正常上限 (ULN) 三倍或基线 AST 水平是 ULN 五倍的患者（单独的总胆红素升高
7. 筛选时存在严重肺功能障碍（用力肺活量 (FVC) < 预测值的 50%）或肺部恶化证据的患者。 肺部恶化是指由肺功能下降引起的呼吸系统症状的急性恶化。
8. 有癫痫病史的患者。
9. 受试者有癌症（恶性肿瘤）病史 例外情况：(1) 患有充分治疗的非黑色素瘤癌或宫颈原位癌的受试者可以参加试验 (2) 患有其他恶性肿瘤且在 10 年前已成功治疗的受试者到筛选时，根据研究者的判断，从治疗到筛选期间没有复发的证据，除了在排除标准开始时确定的那些，或 (3) 研究者认为的受试者是在试验期间极不可能维持复发。
10. 未控制的糖尿病患者定义为 HbA1c > 7% 或糖尿病性神经病变。
11. 估计肌酐清除率
12. 除了高血压相关或心力衰竭（射血分数
13. 最近五年有心肌梗塞病史或充血性心力衰竭证据的患者。
14. 孕妇和哺乳期妇女。
15. 在肌肉活检前 3 天内服用过阿司匹林、布洛芬或萘普生的患者，和/或在肌肉活检前 5 天服用过 Plavix（氯吡格雷）或 Brilinta（替格瑞洛）的患者。

16. 无法避免或预期使用：

    • 在研究药物首次给药前 14 天开始并贯穿整个研究过程的任何未经批准的药物和/或膳食补充剂。 如果受试者在研究药物首次给药前的最后 3 个月内一直服用相同的稳定剂量，则可能允许使用甲状腺激素替代药物。 禁忌骨骼肌穿刺活检程序并因此被视为未经批准的药物包括但不限于全身性抗凝剂或口服直接凝血酶抑制剂。
    • 在研究药物首次给药前 28 天和整个研究期间，任何已知为 CYP2C8 酶显着诱导剂或抑制剂的药物。 乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 的任何底物。
17. 目前正在服用任何提高胃 pH 值的药物，包括质子泵抑制剂或 H2 拮抗剂。 如果在晚上服用，可以使用抗酸剂。
18. 研究药物首次给药前 56 天内献血或严重失血。
19. 在研究药物首次给药前 7 天内捐献血浆。
20. 同时或在研究药物首次给药前 4 周内参加其他治疗性研究药物的临床试验。
21. 首席研究员认为会干扰研究的进行或评估或受试者安全的持续健康状况。
22. 是 NIH 雇员，是研究调查员的下属/亲属/同事。