S 48168 (ARM 210) do leczenia miopatii związanych z RYR1 (RYR1-RM)

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe warunki:

1. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,0 i ≤ 36,0 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
2. Potwierdzona diagnoza genetyczna RYR1-RM i wspierający fenotyp kliniczny.
3. Ambulatoryjny. Potrafi przejść dziesięć metrów (z pomocą lub bez pomocy, np. z laską).
4. Wcześniejsza biopsja mięśnia z wykazanym nieszczelnym kanałem RyR1.
5. Musi mieć genotyp o intensywnym lub pośrednim metabolizmie CYP2C8.
6. Codzienne stosowanie leków i suplementów diety musi zostać zatwierdzone przez PI i Sponsora lub musi być poprzedzone wypłukaniem zależnym od leku/suplementu.
7. Dla mężczyzn: jest bezpłodny lub zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym, od podania badanego leku w pierwszym dniu dawkowania do 5 okresów półtrwania plus 90 dni (około 94 dni) po przyjęciu ostatniej dawki uczyć się podawania leków. Nie są wymagane żadne ograniczenia w przypadku osobnika płci męskiej poddanego wazektomii, pod warunkiem, że pacjent jest co najmniej 1 rok po zabiegu obustronnej wazektomii przed podaniem badanego leku pierwszego dnia pierwszej dawki. Mężczyzna, u którego zabieg wazektomii został przeprowadzony mniej niż 1 rok przed podaniem badanego leku w pierwszym dniu dawkowania, musi podlegać tym samym ograniczeniom, co mężczyzna, który nie został poddany wazektomii. Należy zapewnić odpowiednią dokumentację zabiegu chirurgicznego.
8. W przypadku mężczyzn: zgadza się nie oddawać nasienia od podania badanego leku w pierwszym dniu dawkowania do 5 okresów półtrwania plus 90 dni (około 94 dni) po ostatniej dawce badanego leku.

9. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: wykorzystuje jedną z następujących wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń:

   • Przepisane hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, krążek dopochwowy lub system transdermalny.
   • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD).
   • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS).
   • Hormon depot/wszczepialny (np. Depo-provera®, Implanon).
   • Obustronna niedrożność/podwiązanie jajowodów.
   • Wstrzemięźliwość seksualna:
   • Powstrzymywanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z wymogami badania.
   • Jeśli uczestniczka zdecyduje się na aktywność seksualną w trakcie badania, wówczas musi zastosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji.

10. Dla kobiet, które nie mogą zajść w ciążę; zdefiniowane przez co najmniej 1 z następujących kryteriów:

    • Okres pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki i poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml. Wymagana jest odpowiednia dokumentacja poziomów FSH.
    • Chirurgicznie sterylne po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników z odpowiednią dokumentacją zabiegu chirurgicznego.
    • Ma wrodzoną wadę powodującą brak macicy.
11. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych, ograniczeń badania i procedur badawczych (biopsji mięśni i pobierania próbek PK).
12. Potrafi udzielić pisemnej świadomej zgody i rozumie procedury badania w formularzu świadomej zgody (ICF).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Obecność któregokolwiek z poniższych warunków wyklucza pacjenta z udziału w badaniu:

1. Pacjent jest ubezwłasnowolniony psychicznie lub prawnie w czasie wizyty przesiewowej lub w trakcie prowadzenia badania.
2. Historia lub występowanie alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Historia lub obecność nadwrażliwości lub idiosynkratycznej reakcji na badany lek, związki pokrewne lub składniki nieaktywne.
4. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu w moczu.
5. Pozytywne wyniki badań przesiewowych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
6. Pacjenci z wyjściową aktywnością AlAT trzy razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub wyjściową aktywnością AspAT pięciokrotnie wyższą od GGN (izolowane zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej
7. Pacjenci z ciężką dysfunkcją płuc podczas badania przesiewowego (natężona pojemność życiowa (FVC) < 50% wartości należnej) lub z objawami zaostrzenia płuc. Zaostrzenia płucne odnoszą się do nagłego pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, które wynikają z pogorszenia czynności płuc.
8. Pacjenci z napadem padaczkowym w wywiadzie.
9. Pacjentka w przeszłości chorowała na raka (nowotwór złośliwy) Wyjątki: (1) Osoby z odpowiednio leczonym rakiem nieczerniakowym lub rakiem in situ szyjki macicy mogą uczestniczyć w badaniu (2) Osoby z innymi nowotworami złośliwymi, które były skutecznie leczone > 10 lat wcześniej do badania przesiewowego, w przypadku gdy w ocenie badacza nie stwierdzono objawów nawrotu od czasu leczenia do czasu badania przesiewowego, z wyjątkiem tych zidentyfikowanych na początku kryterium wykluczenia lub (3) Osoby, które w opinii badacza są jest wysoce nieprawdopodobne, aby nawrót choroby wystąpił podczas trwania badania.
10. Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą zdefiniowaną jako HbA1c > 7% lub neuropatia cukrzycowa.
11. Szacunkowy klirens kreatyniny
12. Pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w zapisie EKG, innymi niż związane z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca (frakcja wyrzutowa
13. Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich pięciu lat lub objawami zastoinowej niewydolności serca.
14. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
15. Pacjenci, którzy przyjmowali aspirynę, ibuprofen lub naproksen w ciągu 3 dni przed zabiegiem biopsji mięśnia i/lub pacjenci, którzy przyjmowali Plavix (klopidogrel) lub Brilinta (tikagrelor) 5 dni przed biopsją mięśnia.

16. Nie może powstrzymać się lub przewiduje użycie:

    • Wszelkie niezatwierdzone leki i/lub suplementy diety rozpoczynające się 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku i przez cały czas trwania badania. Lek zastępczy hormonu tarczycy może być dozwolony, jeśli pacjent przyjmował tę samą stabilną dawkę przez ostatnie 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku. Leki, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do procedury biopsji igłowej mięśni szkieletowych, a zatem zostałyby uznane za niezatwierdzone, obejmują między innymi ogólnoustrojowe leki przeciwzakrzepowe lub doustne bezpośrednie inhibitory trombiny.
    • Wszelkie leki, o których wiadomo, że są istotnymi induktorami lub inhibitorami enzymów CYP2C8 przez 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania. Wszelkie substraty białka oporności raka piersi (BCRP).
17. Obecnie przyjmuje jakiekolwiek leki podwyższające pH w żołądku, w tym inhibitory pompy protonowej lub antagonistów H2. Leki zobojętniające sok żołądkowy mogą być stosowane, jeśli są przyjmowane w nocy.
18. Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi w ciągu 56 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
19. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Udział w badaniach klinicznych innych eksperymentalnych leków terapeutycznych jednocześnie lub w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Trwający stan chorobowy uznany przez głównego badacza za zakłócający prowadzenie lub ocenę badania lub bezpieczeństwo uczestnika.
22. Jest pracownikiem NIH, który jest podwładnym/krewnym/współpracownikiem badacza.