S 48168 (ARM 210) для лечения миопатий, связанных с RYR1 (RYR1-RM)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты должны соответствовать всем следующим условиям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 36,0 кг/м2 при скрининге.
2. Подтвержденный генетический диагноз RYR1-RM и поддерживающий клинический фенотип.
3. Амбулаторный. Способен пройти десять метров (с посторонней помощью или без нее, например, с тростью).
4. Предшествующая биопсия мышц с продемонстрированной негерметичностью канала RyR1.
5. Должен иметь генотип экстенсивного или промежуточного метаболизатора CYP2C8.
6. Ежедневное использование лекарств и пищевых добавок должно быть одобрено ИП и Спонсором, или перед включением в программу необходимо отказаться от приема лекарств/добавок.
7. Для субъектов мужского пола: бесплоден или согласен использовать соответствующий метод контрацепции, включая презерватив со спермицидом, с момента введения исследуемого препарата в первый день приема до 5 периодов полувыведения плюс 90 дней (приблизительно 94 дня) после приема последней дозы препарата. изучить введение лекарств. Никаких ограничений не требуется для вазэктомированного субъекта мужского пола при условии, что субъект находится по крайней мере в течение 1 года после процедуры двусторонней вазэктомии до введения исследуемого препарата в первый день первой дозы. Субъекты мужского пола, у которых процедура вазэктомии была выполнена менее чем за 1 год до введения исследуемого препарата в первый день дозирования, должны соблюдать те же ограничения, что и мужчины, не подвергшиеся вазэктомии. Должна быть предоставлена ​​соответствующая документация хирургической процедуры.
8. Для субъектов мужского пола: соглашается не сдавать сперму после введения исследуемого препарата в первый день приема до тех пор, пока не пройдет 5 периодов полувыведения плюс 90 дней (примерно 94 дня) после приема последней дозы исследуемого препарата.

9. Для женщин детородного возраста: использует один из следующих высокоэффективных методов контроля над рождаемостью:

   • Гормональные оральные контрацептивы, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь.
   • Внутриматочная спираль (ВМС).
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС).
   • Депо/имплантируемый гормон (например, Депо-Провера®, Импланон).
   • Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб.
   • Половое воздержание:
   • Воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с требованиями исследования.
   • Если участница решает начать половую жизнь во время исследования, то необходимо использовать один из высокоэффективных методов контроля над рождаемостью.

10. Для женщин недетородного возраста; определяется хотя бы одним из следующих критериев:

    • Постменопауза определяется как 12-месячная спонтанная аменорея и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл. Требуется соответствующая документация об уровнях ФСГ.
    • Хирургическая стерильность после гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии с соответствующей документацией хирургического вмешательства.
    • Имеет врожденное заболевание, приводящее к отсутствию матки.
11. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные тесты, ограничения исследования и процедуры исследования (биопсия мышц и фармакокинетика).
12. Способен предоставить письменное информированное согласие и понимает процедуры исследования в форме информированного согласия (ICF).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Наличие любого из следующих условий исключает пациента из участия в исследовании:

1. Пациент психически или юридически недееспособен во время визита для скрининга или во время проведения исследования.
2. История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет до первой дозы исследуемого препарата.
3. История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на исследуемый препарат, родственные соединения или неактивные ингредиенты.
4. Положительные результаты мочи на наркотики или алкоголь при скрининге.
5. Положительные результаты скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или вирус гепатита С (ВГС).
6. Пациенты с исходным уровнем АЛТ в три раза выше верхней границы нормы (ВГН) или исходным уровнем АСТ в пять раз выше ВГН (изолированное повышение общего билирубина).
7. Пациенты с тяжелой легочной дисфункцией при скрининге (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 50% от должного) или признаки легочного обострения. Легочные обострения относятся к острому ухудшению респираторных симптомов в результате снижения функции легких.
8. Пациенты с судорогами в анамнезе.
9. Субъект имеет в анамнезе рак (злокачественное новообразование) Исключения: (1) Субъекты с надлежащим образом пролеченным немеланоматозным раком или раком in situ шейки матки могут участвовать в испытании (2) Субъекты с другими злокачественными новообразованиями, которые были успешно вылечены > 10 лет назад к скринингу, если, по мнению исследователя, не было выявлено признаков рецидива с момента лечения до момента скрининга, за исключением тех, которые были идентифицированы в начале критерия исключения, или (3) Субъекты, которые, по мнению исследователя, крайне маловероятно, чтобы выдержать рецидив на протяжении всего испытания.
10. Пациенты с неконтролируемым диабетом, определяемым как уровень HbA1c > 7% или диабетическая невропатия.
11. Расчетный клиренс креатинина
12. Пациенты с клинически значимой аномалией на ЭКГ, отличной от связанной с гипертензией или сердечной недостаточностью (фракция выброса
13. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе за последние пять лет или признаками застойной сердечной недостаточности.
14. Беременные и кормящие женщины.
15. Пациенты, принимавшие аспирин, ибупрофен или напроксен в течение 3 дней до биопсии мышц, и/или пациенты, принимавшие плавикс (клопидогрел) или брилинту (тикагрелор) за 5 дней до биопсии мышц.

16. Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

    • Любые неутвержденные лекарства и/или пищевые добавки, начиная с 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования. Заместительные препараты гормонов щитовидной железы могут быть разрешены, если субъект принимал ту же стабильную дозу в течение последних 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Лекарства, которые противопоказаны процедуре игольной биопсии скелетных мышц и поэтому считаются неутвержденными, включают, помимо прочего, системные антикоагулянты или пероральные прямые ингибиторы тромбина.
    • Любые препараты, которые, как известно, являются значительными индукторами или ингибиторами ферментов CYP2C8 в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования. Любые субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
17. В настоящее время принимает какие-либо препараты, повышающие pH желудка, включая ингибиторы протонной помпы или антагонисты H2. Антациды можно использовать, если принимать их на ночь.
18. Донорство крови или значительная кровопотеря в течение 56 дней до первой дозы исследуемого препарата.
19. Сдача плазмы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Участие в клинических исследованиях других терапевтических исследуемых препаратов одновременно или в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
21. Текущее состояние здоровья, которое, по мнению главного исследователя, мешает проведению или оценке исследования или безопасности субъекта.
22. Сотрудник Национального института здравоохранения, который является подчиненным/родственником/коллегой исследователя.