S 48168 (ARM 210) para el tratamiento de miopatías relacionadas con RYR1 (RYR1-RM)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes deben cumplir con todas las siguientes condiciones para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 36,0 kg/m2 en la selección.
2. Diagnóstico genético confirmado de RYR1-RM y fenotipo clínico de apoyo.
3. Ambulatorio. Capaz de caminar diez metros (con o sin ayuda, por ejemplo, con un bastón).
4. Biopsia muscular previa con canal RyR1 con fuga demostrada.
5. Debe tener un genotipo metabolizador rápido o intermedio CYP2C8.
6. El uso diario de medicamentos y suplementos dietéticos debe ser aprobado por el PI y el patrocinador, o un lavado dependiente de medicamentos/suplementos antes de la inclusión.
7. Para sujetos masculinos: es estéril o acepta usar un método anticonceptivo apropiado, incluido un condón con espermicida, desde la administración del fármaco del estudio el primer día de dosificación hasta 5 semividas más 90 días (aproximadamente 94 días) después de la última dosis de estudio de administración de fármacos. No se requieren restricciones para un sujeto masculino vasectomizado siempre que el sujeto tenga al menos 1 año después de un procedimiento de vasectomía bilateral antes de la administración del fármaco del estudio el primer día de la primera dosis. Un sujeto masculino cuyo procedimiento de vasectomía se realizó menos de 1 año antes de la administración del fármaco del estudio en el primer día de dosificación debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado. Se debe proporcionar la documentación adecuada del procedimiento quirúrgico.
8. Para sujetos masculinos: acepta no donar esperma de la administración del fármaco del estudio el primer día de la dosificación hasta 5 vidas medias más 90 días (aproximadamente 94 días) después de la última dosis del fármaco del estudio.

9. Para mujeres en edad fértil: utiliza uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos:

   • Anticonceptivos orales hormonales recetados, anillo vaginal o parche transdérmico.
   • Dispositivo intrauterino (DIU).
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
   • Hormona de depósito/implantable (p. ej., Depo-provera®, Implanon).
   • Oclusión/ligadura de trompas bilateral.
   • Abstinencia sexual:
   • Abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado a los requisitos del estudio.
   • Si el participante decide volverse sexualmente activo durante el estudio, entonces se debe usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos.

10. Para mujeres en edad fértil; definido por al menos 1 de los siguientes criterios:

    • Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea y nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL. Se requiere la documentación adecuada de los niveles de FSH.
    • Quirúrgicamente estéril mediante histerectomía y/u ovariectomía bilateral con documentación apropiada del procedimiento quirúrgico.
    • Tiene una condición congénita que resulta en la falta de útero.
11. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio, las restricciones del estudio y los procedimientos del estudio (biopsias musculares y muestreo farmacocinético).
12. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y comprende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

La presencia de cualquiera de las siguientes condiciones excluirá a un paciente de la inscripción en el estudio:

1. El paciente está mental o legalmente incapacitado en el momento de la visita de selección o durante la realización del estudio.
2. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al fármaco del estudio, compuestos relacionados o ingredientes inactivos.
4. Resultados positivos de drogas o alcohol en orina en la prueba de detección.
5. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).
6. Pacientes con niveles basales de ALT tres veces por encima de los límites superiores de lo normal (ULN) o niveles basales de AST cinco veces el ULN (elevaciones aisladas de bilirrubina total
7. Pacientes con disfunción pulmonar grave en la selección (Capacidad vital forzada (FVC) <50 % del valor teórico) o evidencia de exacerbación pulmonar. Las exacerbaciones pulmonares se refieren a un empeoramiento agudo de los síntomas respiratorios que resultan de una disminución de la función pulmonar.
8. Pacientes con antecedentes de convulsiones.
9. El sujeto tiene antecedentes de cáncer (malignidad) Excepciones: (1) Los sujetos con carcinoma no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino tratados adecuadamente pueden participar en el ensayo (2) Sujetos con otros tumores malignos que han sido tratados con éxito > 10 años antes al cribado cuando, a juicio del investigador, no haya revelado evidencia de recurrencia desde el momento del tratamiento hasta el momento del cribado, excepto aquellos identificados al comienzo del criterio de exclusión o (3) Sujetos que, en opinión del investigador, son muy poco probable que sufra una recurrencia durante la duración del ensayo.
10. Pacientes con diabetes no controlada definida como HbA1c > 7% o neuropatía diabética.
11. Aclaramiento de creatinina estimado
12. Pacientes con una anomalía clínicamente significativa en su ECG que no esté relacionada con hipertensión o insuficiencia cardíaca (fracción de eyección
13. Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos cinco años o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva.
14. Mujeres embarazadas y lactantes.
15. Pacientes que hayan tomado aspirina, ibuprofeno o naproxeno en los 3 días anteriores al procedimiento de biopsia muscular y/o pacientes que hayan tomado Plavix (clopidogrel) o Brilinta (ticagrelor) 5 días antes de la biopsia muscular.

16. No puede abstenerse o anticipa el uso de:

    • Cualquier medicamento y/o suplemento dietético no aprobado que comience 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el estudio. Se puede permitir la medicación de reemplazo de la hormona tiroidea si el sujeto ha recibido la misma dosis estable durante los últimos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los medicamentos que contraindicarían el procedimiento de biopsia con aguja del músculo esquelético y, por lo tanto, se considerarían no aprobados incluyen, entre otros, anticoagulantes sistémicos o inhibidores orales directos de la trombina.
    • Cualquier fármaco conocido por ser inductores o inhibidores significativos de las enzimas CYP2C8 durante los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el estudio. Cualquier sustrato de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).
17. Actualmente está tomando algún fármaco que eleve el pH gástrico, incluidos los inhibidores de la bomba de protones o los antagonistas H2. Se pueden usar antiácidos si se toman por la noche.
18. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Participación en ensayos clínicos para otros fármacos terapéuticos en investigación simultáneamente o dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Condición médica en curso que el investigador principal considera que interfiere con la conducta o las evaluaciones del estudio o la seguridad del sujeto.
22. Es un empleado de NIH que es subordinado/pariente/compañero de trabajo de un investigador del estudio.