S 48168 (ARM 210) para o tratamento de miopatias relacionadas a RYR1 (RYR1-RM)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes devem atender a todas as seguintes condições para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 36,0 kg/m2 na triagem.
2. Diagnóstico genético confirmado de RYR1-RM e fenótipo clínico de suporte.
3. Ambulatorial. Capaz de andar dez metros (com ou sem ajuda, por exemplo, com uma bengala).
4. Biópsia muscular prévia com canal RyR1 com vazamento demonstrado.
5. Deve ter um genótipo metabolizador intermediário ou extenso CYP2C8.
6. O uso diário de medicamentos e suplementos dietéticos precisa ser aprovado pelo PI e pelo Patrocinador, ou um wash-out dependente de drogas/suplementos antes da inclusão.
7. Para indivíduos do sexo masculino: é estéril ou concorda em usar um método contraceptivo apropriado, incluindo um preservativo com espermicida, desde a administração do medicamento do estudo no primeiro dia de dosagem até 5 meias-vidas mais 90 dias (aproximadamente 94 dias) após a última dose de estudar administração de medicamentos. Nenhuma restrição é necessária para um sujeito do sexo masculino vasectomizado, desde que o sujeito tenha pelo menos 1 ano de procedimento de vasectomia pós-bilateral antes da administração do medicamento do estudo no primeiro dia da primeira dose. Um indivíduo do sexo masculino cujo procedimento de vasectomia foi realizado menos de 1 ano antes da administração do medicamento do estudo no primeiro dia de dosagem deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado. A documentação apropriada do procedimento cirúrgico deve ser fornecida.
8. Para indivíduos do sexo masculino: concorda em não doar esperma da administração do medicamento do estudo no primeiro dia de dosagem até 5 meias-vidas mais 90 dias (aproximadamente 94 dias) após a última dose do medicamento do estudo.

9. Para mulheres com potencial para engravidar: usa um dos seguintes métodos de controle de natalidade altamente eficazes:

   • Contraceptivos hormonais orais prescritos, anel vaginal ou adesivo transdérmico.
   • Dispositivo intra-uterino (DIU).
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU).
   • Hormônio de depósito/implantável (por exemplo, Depo-provera®, Implanon).
   • Oclusão/ligadura tubária bilateral.
   • Abstinência sexual:
   • Abster-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos requisitos do estudo.
   • Se o participante decidir se tornar sexualmente ativo durante o estudo, um dos métodos de controle de natalidade altamente eficazes deve ser usado.

10. Para mulheres sem potencial para engravidar; definido por pelo menos 1 dos seguintes critérios:

    • Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea e nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40mIU/mL. É necessária documentação apropriada dos níveis de FSH.
    • Cirurgicamente estéril por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral com documentação apropriada do procedimento cirúrgico.
    • Tem uma condição congênita que resulta na ausência de útero.
11. Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais, restrições do estudo e procedimentos do estudo (biópsias musculares e amostragem farmacocinética).
12. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e compreender os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

A presença de qualquer uma das seguintes condições excluirá um paciente da inscrição no estudo:

1. O paciente está mentalmente ou legalmente incapacitado no momento da visita de triagem ou durante a condução do estudo.
2. Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo.
3. Histórico ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao medicamento do estudo, compostos relacionados ou ingredientes inativos.
4. Resultados positivos de drogas ou álcool na urina na triagem.
5. Resultados positivos na triagem para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).
6. Pacientes com níveis basais de ALT três vezes acima dos limites superiores do normal (LSN) ou níveis basais de AST cinco vezes o LSN (elevações isoladas da bilirrubina total
7. Pacientes com disfunção pulmonar grave na triagem (Capacidade Vital Forçada (CVF) < 50% do previsto) ou evidência de exacerbação pulmonar. As exacerbações pulmonares referem-se a um agravamento agudo dos sintomas respiratórios que resultam de um declínio da função pulmonar.
8. Pacientes com história de convulsão.
9. O indivíduo tem um histórico de câncer (malignidade) Exceções: (1) Indivíduos com carcinoma não melanoma tratado adequadamente ou carcinoma in situ do colo do útero podem participar do estudo (2) Indivíduos com outras doenças malignas que foram tratados com sucesso > 10 anos antes à triagem onde, no julgamento do investigador, não revelou nenhuma evidência de recorrência desde o momento do tratamento até o momento da triagem, exceto aqueles identificados no início do critério de exclusão ou (3) Indivíduos que, na opinião do investigador, são altamente improvável de sustentar uma recorrência durante o julgamento.
10. Pacientes com diabetes não controlado definido como HbA1c > 7% ou neuropatia diabética.
11. Depuração estimada de creatinina
12. Pacientes com uma anormalidade clinicamente significativa em seu ECG que não seja relacionada à hipertensão ou insuficiência cardíaca (fração de ejeção
13. Pacientes com história de infarto do miocárdio nos últimos cinco anos, ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva.
14. Mulheres grávidas e lactantes.
15. Pacientes que tomaram aspirina, ibuprofeno ou naproxeno nos 3 dias anteriores ao procedimento de biópsia muscular e/ou pacientes que tomaram Plavix (clopidogrel) ou Brilinta (ticagrelor) 5 dias antes da biópsia muscular.

16. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

    • Quaisquer medicamentos e/ou suplementos dietéticos não aprovados começando 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo. A medicação de reposição de hormônio tireoidiano pode ser permitida se o sujeito estiver na mesma dose estável nos últimos 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os medicamentos que contra-indicariam o procedimento de biópsia por agulha do músculo esquelético e, portanto, seriam considerados não aprovados, incluem, entre outros, anticoagulantes sistêmicos ou inibidores orais diretos da trombina.
    • Quaisquer medicamentos conhecidos por serem indutores ou inibidores significativos das enzimas CYP2C8 por 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo. Quaisquer substratos de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).
17. Está tomando atualmente qualquer medicamento que aumente o pH gástrico, incluindo inibidores da bomba de prótons ou antagonistas H2. Antiácidos podem ser usados ​​se tomados à noite.
18. Doação de sangue ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
19. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Participação em ensaios clínicos para outras drogas experimentais terapêuticas simultaneamente ou nas 4 semanas anteriores à primeira dose da droga em estudo.
21. Condição médica contínua considerada pelo investigador principal como interferindo na condução ou nas avaliações do estudo ou na segurança do sujeito.
22. É um funcionário do NIH que é subordinado/parente/colega de trabalho de um investigador do estudo.