Sekventional immunaferese-plasmavolumen-eskalering kohorteundersøgelse af reduktion af opløselige tumornekrosefaktorreceptorer 1 og 2 (sTNFR1/2) med eller uden nivolumab hos patienter med inoperable eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• ● Underskrevet informeret samtykke

  • Alder ⩾ 18 år
  • I stand til at overholde undersøgelsesprotokol, efter investigators vurdering
  • Histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden inoperabelt eller metastatisk (stadie IV) melanom, tredobbelt negativ brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, nyrecellekarcinom
  • Fremskridt med mindst én standardbehandling systemisk terapi (f.eks. kemoterapi eller immunterapi) i avancerede/metastatiske sygdomsindstillinger før inklusion i denne undersøgelse
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1
  • Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1
  • Forventet levetid ⩾ 3 måneder

  • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    • ANC ≥ 1,5 x 109/L
    • WBC ≥ 1,5 x 109/L
    • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
    • Hæmoglobin ≥ 10g/dL (kan opnås med transfusionsstøtte)
    • Serumalbumin ≥ 3,2 mg/dL
    • Total bilirubin ≤ x1,5 ULN
    • ASAT og ALAT ≤ x2,5 ULN (i tilfælde af levermetastaser op til x5 ULN)
    • ALP ≤ 2,5 x ULN (i tilfælde af lever- eller knoglemetastaser op til x5 ULN)
    • Kreatinin ≤x2 ULN
    • Serumurinsyre ≤ x1,5 ULN
    • Calciumniveauer inden for normalområdet
    • INR≤x1,5 ULN
    • Tilstrækkelig psykologisk og fysisk støttestruktur

  • Kvindelige forsøgspersoner kan tilmeldes forsøget, hvis de er:

    ○ Af ikke-fertilitet, som er defineret som: i. ⩾ 45 år og ikke haft menstruation i mere end 1 år ii. Amenoré i ⩾ 2 år uden hysterektomi og ooforektomi og FSH-værdi i det postmenopausale område ved screeningsevaluering iii. Stat posthysterektomi eller ooforektomi eller tubal ligering. 2. Af den fødedygtige alder, som har et negativt graviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsen og accepterer at forblive afholdende eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden (bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonfrigørende intrauterin enhed og kobber intrauterin enhed; enhver hormonal præventionsmetode skal suppleres med en barrieremetode)

  • Har leveret væv til biomarkøranalyse fra en nyligt eller nyligt opnået biopsi (inden for 90 dage efter undersøgelsesdag 1)
  • Vilje til at gennemgå tumorbiopsier af tilgængelige læsioner under behandling og ved progression til eksplorativ biomarkøranalyse

Ekskluderingskriterier:

• ● I øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et undersøgelsesudstyr inden for 2 uger efter behandlingsstart

  • Har modtaget tidligere kemoterapi, immunterapi, radioaktiv eller biologisk cancerterapi inden for 2 uger før behandlingsstart, eller som ikke er kommet sig til CTCAE Grade 1 eller bedre fra de klinisk signifikante AE'er på grund af cancerterapi administreret mere end 4 uger før behandlingsstart , bortset fra stabile neurosensoriske mangler relateret til kemoterapi og hypothyroidisme eller type I diabetes på grund af immunterapi
  • Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi under undersøgelsen
  • Kendt anamnese med hæmatologisk malignitet eller en anden primær solid tumor, medmindre individet har gennemgået potentielt helbredende terapi uden tegn på den pågældende sygdom i fem år. Tidskravet gælder ikke for den tumor, som forsøgspersonen er optaget til i undersøgelsen eller forsøgspersoner, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basal- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft eller andet. in situ kræftformer.
  • Har afvist CNS-kriterier for standardbehandlingsterapi
  • Aktivt fremadskridende hjernemetastase, hvilket betyder nye eller forstørrede kendte læsioner.
• Leptomeningeal metastase
• Intrakraniel blødning i de sidste seks måneder.
• Patienter med CNS-metastaser vil være berettigede, hvis:
• Alle læsioner behandlet med strålebehandling eller kirurgi og er stabile i mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og/eller

• Radiografisk stabil metastase uden lokal terapi i løbet af de sidste 3 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Kardiovaskulære kriterier

  • Ustabil angina eller nyopstået angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsen
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens defineret som NYHA klasse III eller højere
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsen
  • Klinisk signifikant hypotension, defineret som systolisk tryk under 90 mmHg
  • Samtidig behandling med ACE-hæmmere
  • Signifikante ukontrollerede arytmier, med undtagelse af atrieflimren kontrolleret i >30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • EF<55% Koagulationskriterier
  • Anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de sidste 6 måneder.
  • Aktiv eller historie med hyperkoagulabilitet/trombofili, som ikke er relateret til den underliggende tilstand.
  • Fibrinogen serumniveauer >650mg/dL

Aktive infektionskriterier

• Alvorlig systemisk infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse eller komplikationer af infektion, bakteriemi, svampemi, inficerede stents eller faste anordninger osv.
• Tegn og symptomer på infektion inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsen
• Positiv HIV-test
• Aktiv Hepatitis B-infektion (kronisk eller akut), defineret som en positiv HbsAg-test ved screening. Tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have et negativt hepatitis B-overfladeantigen og et positivt totalt hepatitis B-kerneantistof ved screening, er kvalificerede
• Aktiv Hepatitis C-virusinfektion, defineret som at have en positiv HCV-antistoftest og en positiv HCV RNA-test ved screening.
• Behandling med en levende svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelse Andre kriterier
• Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter
• Kendt overfølsomhed over for aferese
• Aktuel, alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom anden end cancer, som ifølge investigators vurdering bør udelukke patienten
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der kan kortlægge overholdelse af protokollen og opfølgning efter behandlingsophør
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder alkoholisme, cirrhose eller andre arvelige leversygdomme
• Manglende evne til at installere centralt linjekateter
• Behandling med anti-TNF-midler - infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) og golimumab (Simponi) eller etanercept (Enbrel).
• Aktiv autoimmun sygdom - kendt eller mistænkt. Hypothyroidisme eller hypopituitarisme, der er tilstrækkeligt behandlet med supplerende hormoner, type 1-diabetes mellitus eller hudlidelser (vitiligo, psoriasis, alopeci), der ikke kræver systemisk immunsuppression, er kvalificerede.
• Permanent systemisk steroidbehandling. Steroidbehandling lig med eller mindre end 10 mg prednisolon (eller tilsvarende) er tilladt.