Estudio de cohorte secuencial de aumento del volumen plasmático de inmunoaféresis sobre la reducción de los receptores solubles del factor de necrosis tumoral 1 y 2 (sTNFR1/2) con o sin nivolumab en pacientes con tumores sólidos inoperables o metastásicos

Criterios de inclusión:

• ● Consentimiento informado firmado

  • Edad ⩾ 18 años
  • Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
  • Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma no resecable o metastásico (etapa IV) localmente avanzado, cáncer de mama triple negativo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales
  • Avanzó en al menos una terapia sistémica estándar de atención (p. ej., quimioterapia o inmunoterapia) en entornos de enfermedad avanzada/metastásica antes de la inclusión en este estudio
  • Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1
  • Enfermedad medible según RECIST v1.1
  • Esperanza de vida ⩾ 3 meses

  • Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    • RAN ≥ 1,5 x 109/L
    • WBC ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (puede lograrse con soporte transfusional)
    • Albúmina sérica ≥ 3,2 mg/dL
    • Bilirrubina total ≤ x1,5 LSN
    • AST y ALT ≤ x2,5 LSN (en caso de metástasis hepática hasta x5 LSN)
    • ALP ≤ 2,5 x ULN (en caso de metástasis hepáticas o óseas hasta x5 ULN)
    • Creatinina ≤x2 LSN
    • Ácido úrico sérico ≤ x1,5 LSN
    • Niveles de calcio dentro del rango normal
    • INR≤x1.5 LSN
    • Estructura adecuada de apoyo psicológico y físico.

  • Los sujetos femeninos pueden inscribirse en el ensayo si son:

    ○ De potencial no fértil que se define como: i. ⩾ 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones por más de 1 año ii. Amenorrea durante ⩾ 2 años sin histerectomía y ooforectomía y valor de FSH en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección iii. Estado post histerectomía u ooforectomía o ligadura de trompas. 2. Mujeres en edad fértil que tengan un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio y acepten permanecer abstinentes o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento (ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, dispositivo intrauterino liberador de hormonas y dispositivo intrauterino de cobre; cualquier método anticonceptivo hormonal debe complementarse con un método de barrera)

  • Haber proporcionado tejido para el análisis de biomarcadores a partir de una biopsia nueva o obtenida recientemente (dentro de los 90 días del día 1 del estudio)
  • Disposición a someterse a biopsias tumorales de lesiones accesibles durante el tratamiento y en la progresión para el análisis exploratorio de biomarcadores

Criterio de exclusión:

• ● Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

  • Ha recibido quimioterapia, inmunoterapia, terapia radioactiva o biológica contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento, o que no se ha recuperado al Grado 1 de CTCAE o mejor de los eventos adversos clínicamente significativos debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 4 semanas antes del inicio del tratamiento. , a excepción de los déficits neurosensoriales estables relacionados con la quimioterapia y el hipotiroidismo o la diabetes tipo I debido a la inmunoterapia
  • Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio
  • Antecedentes conocidos de malignidad hematológica o de otro tumor sólido primario, a menos que el sujeto se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante cinco años. El requisito de tiempo no se aplica al tumor por el cual el sujeto está inscrito en el estudio o a los sujetos que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ u otros cánceres in situ.
  • Haber rechazado la terapia estándar de atención Criterios del SNC
  • Metástasis cerebral en progreso activo, lo que significa lesiones conocidas nuevas o en aumento.
• Metástasis leptomeníngea
• Hemorragia intracraneal en los últimos seis meses.
• Los pacientes con metástasis del SNC serán elegibles si:
• Todas las lesiones tratadas con radioterapia o cirugía, y son estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, y/o

• Metástasis radiográficamente estable sin tratamiento local durante los últimos 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio Criterios cardiovasculares

  • Angina inestable o angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al inicio del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática definida como NYHA Clase III o superior
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del estudio
  • Hipotensión clínicamente significativa, definida como presión sistólica por debajo de 90 mmHg
  • Terapia concurrente con inhibidores de la ECA
  • Arritmias significativas no controladas, con la excepción de la fibrilación auricular controlada durante >30 días antes del inicio del tratamiento del estudio
  • FE<55% Criterios de coagulación
  • Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los últimos 6 meses.
  • Activo o historial de hipercoagulabilidad/trombofilia que no está relacionada con la afección subyacente.
  • Niveles séricos de fibrinógeno > 650 mg/dL

Criterios de infección activa

• Infección sistémica grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio, incluidas, entre otras, hospitalización o complicaciones de infección, bacteriemia, fungemia, stents infectados o dispositivos permanentes, etc.
• Signos y síntomas de infección en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio
• Prueba de VIH positiva
• Infección por hepatitis B activa (crónica o aguda), definida como una prueba positiva de HbsAg en la selección. La infección por VHB pasada o resuelta, definida como tener un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo central de hepatitis B total positivo en la selección, son elegibles
• Infección activa por el virus de la hepatitis C, definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y una prueba de ARN del VHC positiva en la selección.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio Otros criterios
• Anomalías electrolíticas incorregibles
• Hipersensibilidad conocida a la aféresis
• Enfermedad sistémica actual, grave, no controlada, distinta del cáncer, que a juicio del investigador deba excluir al paciente
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda condicionar el cumplimiento del protocolo y el seguimiento tras la suspensión del tratamiento
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye alcoholismo, cirrosis u otras enfermedades hepáticas hereditarias
• Imposibilidad de instalar catéter de línea central
• Tratamiento con agentes anti TNF: infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) y golimumab (Simponi) o etanercept (Enbrel).
• Enfermedad autoinmune activa - conocida o sospechada. Son elegibles el hipotiroidismo o el hipopituitarismo tratados adecuadamente con hormonas suplementarias, la diabetes mellitus tipo 1 o los trastornos de la piel (vitíligo, psoriasis, alopecia) que no requieren inmunosupresión sistémica.
• Terapia permanente con esteroides sistémicos. Se permite el tratamiento con esteroides igual o inferior a 10 mg de prednisolona (o equivalente).