Sekvenční imunoaferézní plazmatická eskalační kohortová studie snížení počtu receptorů 1 a 2 rozpustného nádorového nekrotického faktoru (sTNFR1/2) s nivolumabem nebo bez něj u pacientů s inoperabilními nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• ● Podepsaný informovaný souhlas

  • Věk ⩾ 18 let
  • Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie
  • Histologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického (stadium IV) melanomu, triple negativního karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, renálního karcinomu
  • Před zařazením do této studie pokročili na alespoň jedné standardní systémové léčbě (např. chemoterapii nebo imunoterapii) u pokročilého/metastatického onemocnění
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1
  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
  • Předpokládaná délka života ⩾ 3 měsíce

  • Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    • ANC ≥ 1,5 x 109/L
    • WBC ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl (lze dosáhnout podporou transfuze)
    • Sérový albumin ≥ 3,2 mg/dl
    • Celkový bilirubin ≤ x1,5 ULN
    • AST a ALT ≤ x2,5 ULN (v případě jaterních metastáz až x5 ULN)
    • ALP ≤ 2,5 x ULN (v případě metastáz v játrech nebo kostech až x 5 ULN)
    • Kreatinin ≤x2 ULN
    • Sérová kyselina močová ≤ x1,5 ULN
    • Hladiny vápníku v normálním rozmezí
    • INR≤x1,5 ULN
    • Přiměřená struktura psychické a fyzické podpory

  • Do studie mohou být zařazeny ženské subjekty, pokud jsou:

    ○ Nedětský potenciál, který je definován jako: i. ⩾ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok ii. Amenorea ⩾ 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota FSH v postmenopauzálním rozmezí při screeningovém hodnocení iii. Stav po hysterektomii nebo ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. 2. Osoby ve fertilním věku, které mají negativní výsledek těhotenského testu do 14 dnů před zahájením studie a souhlasí s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání <1 % ročně během léčebného období (bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, nitroděložní tělísko uvolňující hormony a měděné nitroděložní tělísko, každá hormonální antikoncepční metoda musí být doplněna bariérovou metodou)

  • Poskytli tkáň pro analýzu biomarkerů z nově nebo nedávno získané biopsie (do 90 dnů od 1. dne studie)
  • Ochota podstoupit nádorové biopsie dostupných lézí během léčby a při progresi pro explorativní analýzu biomarkerů

Kritéria vyloučení:

• ● V současné době se účastníte a podstupujete studijní terapii nebo se účastnili studie zkoumané látky a absolvovali studijní terapii nebo použili vyšetřovací zařízení do 2 týdnů od zahájení léčby

  • podstoupil předchozí chemoterapii, imunoterapii, radioaktivní nebo biologickou léčbu rakoviny během 2 týdnů před zahájením léčby nebo který se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z klinicky významných nežádoucích účinků v důsledku protinádorových léků podávaných více než 4 týdny před zahájením léčby s výjimkou stabilních neurosenzorických deficitů souvisejících s chemoterapií a hypotyreózou nebo diabetem I. typu v důsledku imunoterapie
  • Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie
  • Známá anamnéza hematologické malignity nebo jiného primárního solidního nádoru, pokud subjekt nepodstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek tohoto onemocnění po dobu pěti let. Časová náročnost se nevztahuje na nádor, pro který je subjekt zařazen do studie, nebo subjekty, které podstoupily úspěšnou definitivní resekci bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku, in situ karcinomu prsu nebo jiné rakoviny in situ.
  • Odmítli kritéria standardní péče o CNS
  • Aktivně progredující mozkové metastázy, což znamená nové nebo zvětšující se známé léze.
• Leptomeningeální metastázy
• Intrakraniální krvácení v posledních šesti měsících.
• Pacienti s metastázami do CNS budou způsobilí, pokud:
• Všechny léze léčené radioterapií nebo chirurgickým zákrokem a jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby a/nebo

• Radiograficky stabilní metastázy bez lokální terapie během posledních 3 měsíců před zahájením studijní léčby Kardiovaskulární kritéria

  • Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před zahájením studie
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání definované jako NYHA třída III nebo vyšší
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie
  • Klinicky významná hypotenze, definovaná jako systolický tlak pod 90 mmHg
  • Současná léčba ACE inhibitory
  • Významné nekontrolované arytmie, s výjimkou fibrilace síní kontrolované po dobu > 30 dnů před zahájením studijní léčby
  • EF<55% Kritéria koagulace
  • Historie hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie za posledních 6 měsíců.
  • Aktivní nebo anamnéza hyperkoagulability/trombofilie, která nesouvisí se základním onemocněním.
  • Hladiny fibrinogenu v séru > 650 mg/dl

Kritéria aktivní infekce

• Závažná systémová infekce během 4 týdnů před zahájením studie, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace nebo komplikací infekce, bakteriémie, fungémie, infikovaných stentů nebo zavedených zařízení atd.
• Známky a příznaky infekce během 2 týdnů před zahájením studie
• Pozitivní HIV test
• Aktivní infekce hepatitidy B (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní HbsAg test při screeningu. Proběhlá nebo vyléčená infekce HBV, definovaná jako negativní povrchový antigen hepatitidy B a pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B při screeningu, jsou způsobilé
• Aktivní infekce virem hepatitidy C, definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV a pozitivní test na HCV RNA při screeningu.
• Léčba živou atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studie Další kritéria
• Neopravitelné abnormality elektrolytů
• Známá přecitlivělost na aferézu
• Současné, těžké, nekontrolované systémové onemocnění jiné než rakovina, které by podle úsudku zkoušejícího mělo pacienta vyloučit
• Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický nebo geografický stav, který může mapovat dodržování protokolu a sledování po přerušení léčby
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlené otěhotnění během studie
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně alkoholismu, cirhózy nebo jiných dědičných onemocnění jater
• Nemožnost instalace centrálního katetru
• Léčba anti TNF látkami - infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) a golimumab (Simponi) nebo etanercept (Enbrel).
• Aktivní autoimunitní onemocnění – známé nebo suspektní. Vhodné jsou hypotyreóza nebo hypopituitarismus adekvátně léčené doplňkovými hormony, diabetes mellitus 1. typu nebo kožní poruchy (vitiligo, psoriáza, alopecie), které nevyžadují systémovou imunosupresi.
• Permanentní systémová léčba steroidy. Je povolena léčba steroidy 10 mg prednisolonu (nebo ekvivalentu) nebo méně.