Sequenzielle Immunapherese-Plasmavolumen-Eskalations-Kohortenstudie zur Reduktion der löslichen Tumornekrosefaktor-Rezeptoren 1 und 2 (sTNFR1/2) mit oder ohne Nivolumab bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• ● Unterschriebene Einverständniserklärung

  • Alter ⩾ 18 Jahre
  • Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten
  • Histologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten (Stadium IV) Melanoms, dreifach negativen Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom
  • Fortschritte bei mindestens einer systemischen Standardtherapie (z. B. Chemotherapie oder Immuntherapie) bei fortgeschrittenen / metastasierten Krankheitsbildern vor der Aufnahme in diese Studie
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1
  • Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
  • Lebenserwartung ⩾ 3 Monate

  • Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    • ANC ≥ 1,5 x 109/l
    • Leukozyten ≥ 1,5 x 109/l
    • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
    • Hämoglobin ≥ 10 g/dL (kann mit Transfusionsunterstützung erreicht werden)
    • Serumalbumin ≥ 3,2 mg/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ x1,5 ULN
    • AST und ALT ≤ x2,5 ULN (bei Lebermetastasen bis x5 ULN)
    • ALP ≤ 2,5 x ULN (bei Leber- oder Knochenmetastasen bis x5 ULN)
    • Kreatinin ≤x2 ULN
    • Serum-Harnsäure ≤ x1,5 ULN
    • Calciumspiegel im Normbereich
    • INR≤x1,5 ULN
    • Angemessene psychologische und physische Unterstützungsstruktur

  • Weibliche Probanden können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie:

    ○ Nicht gebärfähiges Potenzial, das definiert ist als: i. ⩾ 45 Jahre alt und hat seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt ii. Amenorrhö seit ⩾ 2 Jahren ohne Hysterektomie und Ovarektomie und FSH-Wert im postmenopausalen Bereich bei Screening-Evaluation iii. Geben Sie Post-Hysterektomie oder Oophorektomie oder Tubenligatur an. 2. Im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, abstinent zu bleiben oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1% pro Jahr während des Behandlungszeitraums anzuwenden (bilaterale Eileiterunterbindung, männliche Sterilisation, hormonfreisetzende Intrauterinpessar und Kupfer-Intrauterinpessar; jede hormonelle Verhütungsmethode muss durch eine Barrieremethode ergänzt werden)

  • Gewebe zur Biomarkeranalyse aus einer neu oder kürzlich erhaltenen Biopsie bereitgestellt haben (innerhalb von 90 Tagen nach Studientag 1)
  • Bereitschaft, sich Tumorbiopsien zugänglicher Läsionen während der Behandlung und bei Progression zur explorativen Biomarkeranalyse zu unterziehen

Ausschlusskriterien:

• ● Derzeit Teilnehmer und Empfänger einer Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn

  • Hat innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn eine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie, radioaktive oder biologische Krebstherapie erhalten oder sich von den klinisch signifikanten UE aufgrund von Krebstherapeutika, die mehr als 4 Wochen vor Behandlungsbeginn verabreicht wurden, nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt , außer bei stabilen neurosensorischen Defiziten im Zusammenhang mit Chemotherapie und Hypothyreose oder Typ-I-Diabetes aufgrund einer Immuntherapie
  • Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich ist
  • Bekannte Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität oder eines anderen primären soliden Tumors, es sei denn, das Subjekt hat sich fünf Jahre lang einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit unterzogen. Die Zeitanforderung gilt nicht für den Tumor, für den der Proband in die Studie aufgenommen wurde, oder für Probanden, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms, eines In-situ-Brustkrebses oder anderer unterzogen haben In-situ-Krebs.
  • Haben die ZNS-Kriterien der Standardtherapie abgelehnt
  • Aktiv fortschreitende Hirnmetastasen, was neue oder sich vergrößernde bekannte Läsionen bedeutet.
• Leptomeningeale Metastasen
• Intrakranielle Blutung in den letzten sechs Monaten.
• Patienten mit ZNS-Metastasen kommen infrage, wenn:
• Alle Läsionen, die mit Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung stabil sind, und/oder

• Röntgenstabile Metastasierung ohne Lokaltherapie in den letzten 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung Kardiovaskuläre Kriterien

  • Instabile Angina oder neu aufgetretene Angina innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studie
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, definiert als NYHA-Klasse III oder höher
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie
  • Klinisch signifikante Hypotonie, definiert als systolischer Druck unter 90 mmHg
  • Gleichzeitige Therapie mit ACE-Hemmern
  • Signifikante unkontrollierte Arrhythmien, mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das für > 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung kontrolliert wurde
  • EF < 55 % Gerinnungskriterien
  • Geschichte der tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie in den letzten 6 Monaten.
  • Aktive oder Vorgeschichte von Hyperkoagulabilität/Thrombophilie, die nicht mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenhängt.
  • Fibrinogen-Serumspiegel > 650 mg/dl

Aktive Infektionskriterien

• Schwere systemische Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt oder Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie, Fungämie, infizierte Stents oder Verweilvorrichtungen usw.
• Anzeichen und Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie
• Positiver HIV-Test
• Aktive Hepatitis-B-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver HbsAg-Test beim Screening. Zurückliegende oder abgeheilte HBV-Infektion, definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper beim Screening, sind förderfähig
• Aktive Hepatitis-C-Virusinfektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest und positiver HCV-RNA-Test beim Screening.
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie Andere Kriterien
• Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Apherese
• Aktuelle, schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung außer Krebs, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ausschließen sollte
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Protokolls und die Nachsorge nach Absetzen der Behandlung abbilden kann
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich Alkoholismus, Zirrhose oder andere erbliche Lebererkrankungen
• Unfähigkeit, einen Zentrallinienkatheter zu installieren
• Behandlung mit Anti-TNF-Mitteln – Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Certolizumab Pegol (Cimzia) und Golimumab (Simponi) oder Etanercept (Enbrel).
• Aktive Autoimmunerkrankung – bekannt oder vermutet. Hypothyreose oder Hypopituitarismus, die angemessen mit zusätzlichen Hormonen behandelt werden, Typ-1-Diabetes mellitus oder Hauterkrankungen (Vitiligo, Psoriasis, Alopezie), die keine systemische Immunsuppression erfordern, sind förderfähig.
• Permanente systemische Steroidtherapie. Eine Steroidbehandlung mit weniger als 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) ist erlaubt.