Studio sequenziale di immunoaferesi sull'aumento del volume plasmatico di coorte sulla riduzione dei recettori solubili del fattore di necrosi tumorale 1 e 2 (sTNFR1/2) con o senza nivolumab in pazienti con tumori solidi inoperabili o metastatici

Criterio di inclusione:

• ● Consenso informato firmato

  • Età ⩾ 18 anni
  • In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
  • Diagnosi istologicamente confermata di melanoma localmente avanzato non resecabile o metastatico (stadio IV), carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali
  • Progressione su almeno una terapia sistemica standard di cura (ad esempio, chemioterapia o immunoterapia) in contesti di malattia avanzata / metastatica prima dell'inclusione in questo studio
  • Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1
  • Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
  • Aspettativa di vita ⩾ 3 mesi

  • Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • CAN ≥ 1,5 x 109/l
    • GB ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    • Emoglobina ≥ 10 g/dL (può essere raggiunta con supporto trasfusionale)
    • Albumina sierica ≥ 3,2 mg/dL
    • Bilirubina totale ≤ x1,5 ULN
    • AST e ALT ≤ x2,5 ULN (in caso di metastasi epatiche fino a x5 ULN)
    • ALP ≤ 2,5 x ULN (in caso di metastasi epatiche o ossee fino a x5 ULN)
    • Creatinina ≤x2 ULN
    • Acido urico sierico ≤ x1,5 ULN
    • Livelli di calcio nella norma
    • INR≤x1,5 ULN
    • Adeguata struttura di supporto psicologico e fisico

  • I soggetti di sesso femminile possono essere arruolati nella sperimentazione se:

    ○ Di potenziale non fertile che è definito come: i. ⩾ 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per più di 1 anno ii. Amenorrea per  2 anni senza isterectomia e ovariectomia e valore di FSH nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening iii. Stato post isterectomia o ovariectomia o legatura delle tube. 2. Di potenziali fertili che hanno un risultato negativo del test di gravidanza entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio e accettano di rimanere astinenti o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento (legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, dispositivo intrauterino a rilascio di ormoni e dispositivo intrauterino in rame; qualsiasi metodo contraccettivo ormonale deve essere integrato con un metodo di barriera)

  • Hanno fornito tessuto per l'analisi del biomarcatore da una biopsia appena o ottenuta di recente (entro 90 giorni dal giorno 1 dello studio)
  • Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali di lesioni accessibili durante il trattamento e alla progressione per l'analisi esplorativa dei biomarcatori

Criteri di esclusione:

• ● Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane dall'inizio del trattamento

  • Ha ricevuto una precedente chemioterapia, immunoterapia, terapia antitumorale radioattiva o biologica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o che non si è ripreso al grado CTCAE 1 o superiore dagli eventi avversi clinicamente significativi dovuti a terapie antitumorali somministrate più di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento , ad eccezione dei deficit neurosensoriali stabili correlati alla chemioterapia e all'ipotiroidismo o al diabete di tipo I dovuto all'immunoterapia
  • Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio
  • Storia nota di neoplasia ematologica o di un altro tumore solido primario, a meno che il soggetto non sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per cinque anni. Il requisito di tempo non si applica al tumore per il quale il soggetto è arruolato nello studio o ai soggetti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ o altro tumori in situ.
  • Hanno rifiutato i criteri del sistema nervoso centrale per la terapia standard
  • Metastasi cerebrali in progressione attiva che significa lesioni note nuove o in espansione.
• Metastasi leptomeningee
• Emorragia intracranica negli ultimi sei mesi.
• I pazienti con metastasi del SNC saranno idonei se:
• Tutte le lesioni trattate con radioterapia o chirurgia e sono stabili per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, e/o

• Metastasi radiograficamente stabili senza terapia locale negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio Criteri cardiovascolari

  • Angina instabile o angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima dell'inizio dello studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica definita come Classe NYHA III o superiore
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio
  • Ipotensione clinicamente significativa, definita come pressione sistolica inferiore a 90 mmHg
  • Terapia concomitante con ACE-inibitori
  • Aritmie significative non controllate, ad eccezione della fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • EF<55% Criteri di coagulazione
  • Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi.
  • Attivo o anamnesi di ipercoagulabilità/trombofilia non correlata alla condizione di base.
  • Livelli sierici di fibrinogeno >650 mg/dL

Criteri di infezione attiva

• Infezione sistemica grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio dello studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ricovero in ospedale o complicanze dell'infezione, batteriemia, fungemia, stent infetti o dispositivi a permanenza ecc.
• Segni e sintomi di infezione entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio
• Test HIV positivo
• Infezione da epatite B attiva (cronica o acuta), definita come test HbsAg positivo allo screening. Infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un antigene di superficie dell'epatite B negativo e un anticorpo core dell'epatite B totale positivo allo screening, sono ammissibili
• Infezione da virus dell'epatite C attiva, definita come avente un test anticorpale HCV positivo e un test RNA HCV positivo allo screening.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio dello studio Altri criteri
• Anomalie elettrolitiche non correggibili
• Ipersensibilità nota all'aferesi
• Malattia sistemica attuale, grave, incontrollata diversa dal cancro, che secondo il giudizio dello sperimentatore dovrebbe escludere il paziente
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa mappare la conformità al protocollo e il follow-up dopo l'interruzione del trattamento
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusi alcolismo, cirrosi o altre malattie epatiche ereditarie
• Impossibilità di installare il catetere della linea centrale
• Trattamento con agenti anti TNF - infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) e golimumab (Simponi) o etanercept (Enbrel).
• Malattia autoimmune attiva - nota o sospetta. Sono ammissibili ipotiroidismo o ipopituitarismo adeguatamente trattati con ormoni supplementari, diabete mellito di tipo 1 o disturbi della pelle (vitiligine, psoriasi, alopecia) che non richiedono immunosoppressione sistemica.
• Terapia steroidea sistemica permanente. È consentito il trattamento con steroidi pari o inferiore a 10 mg di prednisolone (o equivalente).