Estudo de coorte de escalonamento de volume de plasma de imunoaférese sequencial de redução de receptores 1 e 2 do fator de necrose tumoral solúvel (sTNFR1/2) com ou sem nivolumab em pacientes com tumores sólidos inoperáveis ​​ou metastáticos

Critério de inclusão:

• ● Consentimento informado assinado

  • Idade ⩾ 18 anos
  • Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
  • Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma localmente avançado irressecável ou metastático (estágio IV), câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais
  • Progrediu em pelo menos um padrão de tratamento sistêmico (por exemplo, quimioterapia ou imunoterapia) em ambientes de doença avançada/metastática antes da inclusão neste estudo
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1
  • Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1
  • Expectativa de vida ⩾ 3 meses

  • Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • ANC ≥ 1,5 x 109/L
    • WBC ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina ≥ 10g/dL (pode ser obtido com suporte transfusional)
    • Albumina sérica ≥ 3,2mg/dL
    • Bilirrubina total ≤ x1,5 LSN
    • AST e ALT ≤ x2,5 LSN (em caso de metástase hepática até x5 LSN)
    • ALP ≤ 2,5 x LSN (em caso de metástase hepática ou óssea até x5 LSN)
    • Creatinina ≤x2 LSN
    • Ácido úrico sérico ≤ x1,5 LSN
    • Níveis de cálcio dentro da faixa normal
    • INR≤x1,5 LSN
    • Estrutura adequada de apoio psicológico e físico

  • Indivíduos do sexo feminino podem ser inscritos no estudo se forem:

    ○ De potencial não fértil que é definido como: i. ⩾ 45 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano ii. Amenorréia por ⩾ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e valor de FSH na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem iii. Estado pós histerectomia ou ooforectomia ou laqueadura tubária. 2. Com potencial para engravidar com resultado negativo no teste de gravidez 14 dias antes do início do estudo e concorda em permanecer abstinente ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento (laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, dispositivo intrauterino liberador de hormônio e dispositivo intrauterino de cobre; qualquer método contraceptivo hormonal deve ser complementado com um método de barreira)

  • Forneceram tecido para análise de biomarcador de uma biópsia recém-obtida ou recém-obtida (dentro de 90 dias do Dia de Estudo 1)
  • Vontade de se submeter a biópsias tumorais de lesões acessíveis durante o tratamento e na progressão para análise exploratória de biomarcadores

Critério de exclusão:

• ● Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 2 semanas após o início do tratamento

  • Recebeu quimioterapia, imunoterapia, terapia de câncer radioativa ou biológica anterior dentro de 2 semanas antes do início do tratamento, ou que não se recuperou para CTCAE Grau 1 ou melhor dos EAs clinicamente significativos devido à terapêutica do câncer administrada mais de 4 semanas antes do início do tratamento , exceto para déficits neurossensoriais estáveis ​​relacionados à quimioterapia e hipotireoidismo ou diabetes tipo I devido à imunoterapia
  • Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo
  • História conhecida de malignidade hematológica ou de outro tumor sólido primário, a menos que o sujeito tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por cinco anos. O requisito de tempo não se aplica ao tumor para o qual o indivíduo está inscrito no estudo ou aos indivíduos que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de bexiga superficial, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ ou outro cânceres in situ.
  • Recusaram a terapia padrão de tratamento Critérios do SNC
  • Metástase cerebral em progressão ativa, o que significa lesões conhecidas novas ou ampliadas.
• Metástase leptomeníngea
• Hemorragia intracraniana nos últimos seis meses.
• Os pacientes com metástase do SNC serão elegíveis se:
• Todas as lesões tratadas com radioterapia ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo e/ou

• Metástase radiograficamente estável sem terapia local nos últimos 3 meses antes do início do tratamento do estudo Critérios cardiovasculares

  • Angina instável ou angina de início recente dentro de 3 meses antes do início do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática definida como Classe III da NYHA ou superior
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do estudo
  • Hipotensão clinicamente significativa, definida como pressão sistólica abaixo de 90mmHg
  • Terapia concomitante com inibidores da ECA
  • Arritmias não controladas significativas, com exceção da fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do início do tratamento do estudo
  • EF <55% Critérios de coagulação
  • História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses.
  • Hipercoagulabilidade/trombofilia ativa ou história não relacionada à condição subjacente.
  • Níveis séricos de fibrinogênio >650mg/dL

Critérios de infecção ativa

• Infecção sistêmica grave dentro de 4 semanas antes do início do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização ou complicações de infecção, bacteremia, fungemia, stents infectados ou dispositivos internos, etc.
• Sinais e sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do início do estudo
• teste de HIV positivo
• Infecção por Hepatite B ativa (crônica ou aguda), definida como um teste de HbsAg positivo na triagem. Infecção por VHB passada ou resolvida, definida como tendo um antígeno de superfície de hepatite B negativo e um anticorpo nuclear de hepatite B total positivo na triagem, são elegíveis
• Infecção ativa pelo vírus da Hepatite C, definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo e um teste de RNA de HCV positivo na triagem.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do estudo Outros critérios
• Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis
• Hipersensibilidade conhecida à aférese
• Doença sistêmica atual, grave e não controlada, exceto câncer, que, de acordo com o julgamento do investigador, deve excluir o paciente
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa mapear o cumprimento do protocolo e o acompanhamento após a interrupção do tratamento
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo alcoolismo, cirrose ou outras doenças hepáticas hereditárias
• Incapacidade de instalar cateter de linha central
• Tratamento com agentes anti-TNF - infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), certolizumabe pegol (Cimzia) e golimumabe (Simponi) ou etanercepte (Enbrel).
• Doença autoimune ativa - conhecida ou suspeita. Hipotireoidismo ou hipopituitarismo adequadamente tratados com suplementos hormonais, diabetes mellitus tipo 1 ou distúrbios da pele (vitiligo, psoríase, alopecia) que não requerem imunossupressão sistêmica são elegíveis.
• Terapia permanente com esteroides sistêmicos. O tratamento com esteroides igual ou inferior a 10 mg de prednisolona (ou equivalente) é permitido.