Plantesterolintervention til kræftforebyggelse (PINC) (PINC)

Levering af kolesterol til ekstrahepatisk væv med LDL har en dyb indvirkning på forskellige værtscelletyper, hvoraf mange selv er blevet impliceret i BCa-metastaser og kemoresistens.

På trods af akkumulering af data er det stadig ukendt, hvordan værtsceller hjælper brysttumorer med at metastasere eller undgå kemoterapi. Den molekylære forbindelse mellem kolesterol og metastase kan involvere enzymatisk hydroxylering (et mellemtrin i galdesyresyntese) af kolesterol. Syntesen og udskillelsen af ​​oxysteroler i tumormikromiljøet og dette forværres hos personer med forhøjet LDL-kolesterol. Denne proces, der hovedsageligt forekommer i makrofager, adipocytter og fibroblaster, fører til biosyntese og cellulær eksport af oxysteroler, som driver DNA-mutationer gennem oxidativt stress, giver resistens over for kemoterapi, øger BCa-vækst og metastasering og er forhøjet i serum fra BCa-patienter ved metastasering. tilbagefald. Vores pilotdata viser ikke-kræftværtsceller aktiverer oxysterolsignalering og lægemiddelresistensproteinekspression og giver kemoterapiresistens i tilstødende cancerceller.

Forskerne foreslår derfor at teste hypotesen om, at årsagen til, at epidemiologiske og kliniske undersøgelser finder forhøjet LDL-C og dets følgesygdomme associerer med dårligere overlevelse hos BCa-patienter, er fordi disse patienters værtsceller har øget kolesterol metabolisk flux, hvilket fører til øget oxysterolproduktion og forbedret tolerance over for kemoterapi og fremme af cancermetastatiske veje.

Dette forsøg er et multicenter cross-over dobbeltblindt klinisk forsøg, hvor frivillige med LDL-C ≥160mg/dL (4,1 mmol/L), rekrutteret ved University of Leeds og/eller identificeret gennem Horizon 2020-projekt PATHWAY-27, vil blive randomiseret i to interventionsarme, vil gruppe A (eksperimentel arm) få en yoghurtdrik beriget med PSS og gruppe B (placebo-sammenligningsmiddel) vil få yoghurtdrik, der ikke er beriget med PSS. Hver diætintervention vil vare i 8 uger, afvekslende med en 4 ugers udvaskningsperiode. Dette forsøg ønsker at fremhæve overlegenheden af ​​PSS (yoghurtdrink beriget) i forhold til placebo (yoghurt drink non-beriget) intervention på forbedring af serum/plasma og værtsceller (adipocytter og makrofager) LDL-C, oxysteroler, PSS niveauer i høje LDL-C-niveauer frivillige og i respektive konditionerede medier fra værtsceller/BCa-cellelinjers co-kultur, og overlegenhed af PSS i forhold til placebo-intervention på forbedring af kolesterolpanelniveauerne involveret i BCa-tolerance af kemoterapi og metastatisk progression, ifølge også til de molekylære og genetiske veje.

På grund af den ukendte effekt af PSS på oxysterolmetabolismen og dens deraf følgende kemoterapi og anti-metastatiske egenskaber, vil forsøget blive opdelt i to faser (I og II):

I. I denne pilotfase vil efterforskerne udforske virkningerne af PSS-intervention hos 10 frivillige, evaluere gennemførligheden af ​​studieprotokollen (deltagerrekruttering og -retention) og ændringer i middelværdi og SD i oxysteroler/PSS-koncentrationer, der foretager ændringer i dosis- og effektberegninger, hvis nødvendig. Hvis interventionen forårsager nogen bemærkelsesværdig effekt i oxysterols serum/blodniveauer og/eller på værtscelle-samkultur med BCa-celler, vil undersøgelsen fortsætte til fase II:

II. I denne fase vil yderligere 40 frivillige blive tilmeldt undersøgelsen, der opfylder vores forudsigelse af effektberegning for at observere en effekt.

Denne randomiserede cross-over dobbeltblinde kliniske undersøgelse vil hovedsageligt blive kørt på School of Food Science and Nutrition ved University of Leeds (FS&N). Hvert sted vil have en nomineret hovedefterforsker. Dette vil være i samarbejde med NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), Leeds Institute of Biomedical & Clinical Sciences ved Fakultetet for Medicin og Sundhed ved University of Leeds (LIBACS) og Institut for Kemi ved Universitetet i Oslo (DC).

Ved hvert trinpunkt (dag 56, dag 84 og dag 140) vil følgende forsøgsvurderinger og -procedurer blive taget:

• Vægt måling;
• Deltageres dagbogskortkontrol;
• Uønskede virkninger og sikkerhed;
• Blodtryk;
• Kontrol af overholdelse af fødevareintervention ved at bede deltagerne om at returnere yoghurtpakker til forsøgsholdet og pårørende optagelser;
• 24-timers spørgeskemainterview med kosttilbagekaldelse;
• LDL-C, HDL-C, totalt kolesterol, triglycerider, ikke-HDL-C blodkoncentration og HDL-C/LDL-C ratio måling;
• Serum/plasma OHCs koncentrationsmåling;
• Serum/plasma PSS-koncentrationsmåling;
• Måling af middel LDL-C koncentration efter værtscellers co-kultur med brystcancercellelinjer;
• Medium OHCs koncentrationsmåling efter værtsceller co-kultur med brystcancer cellelinjer;
• Medium PSS koncentrationsmåling efter værtsceller co-kultur med brystcancer cellelinjer;
• Adipocytter, makrofager og brystcancercellelinjer cellelinjer OHCs indholdsmåling;
• Vandrende og kemoresistensegenskaber af brystkræftcellelinjernes cellelinjer efter værtscellers co-kultur.