Intervenção com esteróis vegetais para prevenção do câncer (PINC) (PINC)

A entrega de colesterol para tecidos extra-hepáticos por LDL tem um impacto profundo em diferentes tipos de células hospedeiras, muitas das quais foram implicadas na metástase e quimiorresistência de BCa.

Apesar do acúmulo de dados, ainda não se sabe como as células hospedeiras ajudam os tumores de mama a metástase ou a escapar da quimioterapia. A ligação molecular entre colesterol e metástase pode envolver a hidroxilação enzimática (uma etapa intermediária na síntese de ácidos biliares) do colesterol. A síntese e secreção de oxisteróis no microambiente tumoral é exacerbada em indivíduos com colesterol LDL elevado. Esse processo, que ocorre principalmente em macrófagos, adipócitos e fibroblastos, leva à biossíntese e à exportação celular de oxisteróis, que conduzem mutações no DNA por meio do estresse oxidativo, conferem resistência à quimioterapia, aumentam o crescimento e metástase de BCa e são elevados no soro de pacientes com BCa em metastáticos. recaída. Nossos dados piloto mostram que células hospedeiras não cancerígenas ativam a sinalização de oxisteróis e a expressão de proteínas de resistência a drogas e conferem resistência à quimioterapia em células cancerígenas adjacentes.

Os investigadores, portanto, propõem testar a hipótese de que a razão pela qual estudos epidemiológicos e clínicos encontraram LDL-C elevado e suas comorbidades associadas a uma pior sobrevida em pacientes com BCa é porque as células hospedeiras desses pacientes aumentaram o fluxo metabólico do colesterol, levando ao aumento produção de oxisteróis e melhor tolerância à quimioterapia e promoção de vias metastáticas do câncer.

Este estudo é um estudo clínico multicêntrico cruzado duplo-cego no qual voluntários com LDL-C ≥160mg/dL (4,1 mmol/L), recrutados na Universidade de Leeds e/ou identificados por meio do projeto Horizon 2020 PATHWAY-27, serão randomizados em dois braços de intervenção, o Grupo A (braço experimental) receberá uma bebida de iogurte enriquecida com PSS e o Grupo B (comparador de placebo) receberá uma bebida de iogurte não enriquecida com PSS. Cada intervenção dietética durará 8 semanas, alternadas com um período de wash out de 4 semanas. Este ensaio pretende destacar a superioridade da intervenção PSS (bebida de iogurte enriquecida) em relação ao placebo (bebida de iogurte não enriquecida) na melhoria dos níveis de soro/plasma e células hospedeiras (adipócitos e macrófagos) LDL-C, oxisteróis, níveis de PSS em voluntários com altos níveis de LDL-C e nos respectivos meios condicionados da co-cultura de células hospedeiras/linhagens de células BCa, e superioridade do PSS à intervenção placebo na melhora dos níveis do painel de colesterol envolvidos na tolerância BCa à quimioterapia e progressão metastática, de acordo também às vias moleculares e genéticas.

Devido ao efeito desconhecido do PSS no metabolismo dos oxisteróis e das suas consequentes propriedades quimioterápicas e anti-metastáticas, o ensaio será dividido em duas fases (I e II):

I. Nesta fase piloto, os investigadores explorarão os efeitos da intervenção PSS em 10 voluntários, avaliarão a viabilidade do protocolo do estudo (recrutamento e retenção de participantes) e alterações na média e SD nas concentrações de oxisteróis/PSS fazendo alterações nos cálculos de dose e potência se necessário. Se a intervenção causar algum efeito notável nos níveis séricos/sangue de oxisteróis e/ou na co-cultura de células hospedeiras com células BCa, o estudo continuará para a Fase II:

II. Nesta fase, mais 40 voluntários serão inscritos no estudo, satisfazendo nossa previsão de cálculo de poder para observar um efeito.

Este ensaio clínico randomizado duplo-cego cruzado será realizado principalmente na Escola de Ciência Alimentar e Nutrição da Universidade de Leeds (FS&N). Cada local terá um investigador principal nomeado. Isso acontecerá em colaboração com o NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), o Instituto Leeds de Ciências Biomédicas e Clínicas da Faculdade de Medicina e Saúde da Universidade de Leeds (LIBACS) e o Departamento de Química da Universidade de Oslo (DC).

Em cada ponto da etapa (dia 56, dia 84 e dia 140), as seguintes avaliações e procedimentos de teste serão realizados:

• Medição de peso;
• Verificação do cartão diário dos participantes;
• Efeitos adversos e segurança;
• Pressão arterial;
• Verificação da adesão à intervenção alimentar, pedindo aos participantes que devolvam as embalagens de iogurte à equipa de ensaio e aos registos dos familiares;
• Entrevista com questionário recordatório alimentar de 24h;
• LDL-C, HDL-C, Colesterol Total, Triglicerídeos, concentração sanguínea de não-HDL-C e medição da relação HDL-C/LDL-C;
• Medição da concentração de OHCs no soro/plasma;
• Medição da concentração de PSS no soro/plasma;
• Medição da concentração média de LDL-C após co-cultura de células hospedeiras com linhagens celulares de câncer de mama;
• Medição da concentração média de OHCs após co-cultura de células hospedeiras com linhagens celulares de câncer de mama;
• Medição da concentração média de PSS após co-cultura de células hospedeiras com linhagens de células de câncer de mama;
• Adipócitos, macrófagos e linhagens celulares de câncer de mama Medição do conteúdo de OHCs;
• Propriedades migratórias e de quimiorresistência das linhagens celulares de câncer de mama após co-cultura de células hospedeiras.