Intervento con steroli vegetali per la prevenzione del cancro (PINC) (PINC)

Il rilascio di colesterolo ai tessuti extra-epatici da parte delle LDL ha un profondo impatto su diversi tipi di cellule ospiti, molti dei quali sono stati implicati nelle metastasi e nella chemioresistenza di BCa.

Nonostante l'accumulo di dati, non è ancora noto come le cellule ospiti aiutino i tumori al seno a metastatizzare o eludere la chemioterapia. Il legame molecolare tra colesterolo e metastasi può coinvolgere l'idrossilazione enzimatica (una fase intermedia nella sintesi degli acidi biliari) del colesterolo. La sintesi e la secrezione di ossisteroli nel microambiente tumorale e questo è esacerbato in individui con colesterolo LDL elevato. Questo processo, che si verifica in gran parte nei macrofagi, negli adipociti e nei fibroblasti, porta alla biosintesi e all'esportazione cellulare di ossisteroli, che guidano le mutazioni del DNA attraverso lo stress ossidativo, conferiscono resistenza alla chemioterapia, migliorano la crescita e la metastasi di BCa e sono elevati nel siero di pazienti con BCa a metastasi ricaduta. I nostri dati pilota mostrano che le cellule ospiti non cancerose attivano la segnalazione degli ossisteroli e l'espressione della proteina di resistenza ai farmaci e conferiscono resistenza alla chemioterapia nelle cellule tumorali adiacenti.

I ricercatori propongono quindi di testare l'ipotesi che la ragione per cui gli studi epidemiologici e clinici trovano elevati LDL-C e le sue comorbilità associate a una peggiore sopravvivenza nei pazienti con BCa, è perché le cellule ospiti di questi pazienti hanno un aumento del flusso metabolico del colesterolo che porta ad un aumento produzione di ossisteroli e miglioramento della tolleranza alla chemioterapia e promozione delle vie metastatiche del cancro.

Questo studio è uno studio clinico multicentrico cross-over in doppio cieco in cui i volontari con LDL-C ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L), reclutati presso l'Università di Leeds e/o identificati attraverso il progetto Horizon 2020 PATHWAY-27, saranno randomizzato in due bracci di intervento, al gruppo A (braccio sperimentale) verrà somministrata una bevanda allo yogurt arricchita con PSS e al gruppo B (comparatore placebo) verrà somministrata una bevanda allo yogurt non arricchita con PSS. Ogni intervento dietetico durerà 8 settimane, alternate a 4 settimane di wash out. Questo studio vuole evidenziare la superiorità dell'intervento PSS (bevanda allo yogurt arricchito) rispetto al placebo (bevanda allo yogurt non arricchito) sul miglioramento dei livelli sierici/plasmatici e delle cellule ospiti (adipociti e macrofagi) LDL-C, ossisteroli, livelli di PSS in volontari con livelli elevati di LDL-C e nei rispettivi terreni condizionati dalla co-coltura di cellule ospiti/linee cellulari BCa e superiorità dell'intervento PSS rispetto al placebo sul miglioramento dei livelli del pannello di colesterolo coinvolti nella tolleranza BCa della chemioterapia e progressione metastatica, secondo anche ai percorsi molecolari e genetici.

A causa dell'effetto sconosciuto del PSS sul metabolismo degli ossisteroli e delle sue conseguenti proprietà chemioterapiche e antimetastatiche, la sperimentazione sarà suddivisa in due fasi (I e II):

I. In questa fase pilota i ricercatori esploreranno gli effetti dell'intervento PSS in 10 volontari, valuteranno la fattibilità del protocollo di studio (reclutamento e ritenzione dei partecipanti) e i cambiamenti nella media e DS nelle concentrazioni di ossisteroli / PSS apportando modifiche ai calcoli della dose e della potenza se necessario. Se l'intervento provoca effetti degni di nota nei livelli sierici/ematici di ossisteroli e/o sulla co-coltura di cellule ospiti con cellule BCa, lo studio continuerà alla Fase II:

II. In questa fase verranno arruolati nello studio altri 40 volontari che soddisfano la nostra previsione di calcolo della potenza per osservare un effetto.

Questa sperimentazione clinica randomizzata in doppio cieco incrociato sarà condotta principalmente presso la School of Food Science and Nutrition, dell'Università di Leeds (FS&N). Ogni sito avrà un ricercatore principale nominato. Ciò avverrà in collaborazione con il NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), il Leeds Institute of Biomedical & Clinical Sciences della Faculty of Medicine and Health dell'Università di Leeds (LIBACS) e il Department of Chemistry dell'Università di Oslo (DC).

Ad ogni punto della fase (giorno 56, giorno 84 e giorno 140), verranno eseguite le seguenti valutazioni e procedure di prova:

• Misurazione del peso;
• Verifica della scheda del diario dei partecipanti;
• Effetti avversi e sicurezza;
• Pressione sanguigna;
• Controllo della conformità dell'intervento alimentare chiedendo ai partecipanti di restituire i pacchetti di yogurt al team di prova e relative registrazioni;
• Intervista al questionario di richiamo alimentare 24 ore su 24;
• Misurazione di LDL-C, HDL-C, Colesterolo totale, Trigliceridi, concentrazione ematica non-HDL-C e rapporto HDL-C/LDL-C;
• Misurazione della concentrazione di OHC nel siero/plasma;
• Misurazione della concentrazione di PSS nel siero/plasma;
• Misurazione media della concentrazione di LDL-C dopo co-coltura di cellule ospiti con linee cellulari di carcinoma mammario;
• Misurazione della concentrazione media di OHC dopo co-coltura di cellule ospiti con linee cellulari di cancro al seno;
• Misurazione della concentrazione media di PSS dopo la co-coltura di cellule ospiti con linee cellulari di cancro al seno;
• Adipociti, macrofagi e linee cellulari di carcinoma mammario Linee cellulari Misurazione del contenuto di OHC;
• Proprietà migratorie e chemioresistenza delle linee cellulari delle linee cellulari del cancro al seno dopo la co-coltura delle cellule ospiti.