Plantesterolintervensjon for kreftforebygging (PINC) (PINC)

Levering av kolesterol til ekstrahepatisk vev av LDL har en dyp innvirkning på forskjellige vertscelletyper, hvorav mange selv har vært involvert i BCa-metastaser og kjemoresistens.

Til tross for akkumulering av data, er det fortsatt ukjent hvordan vertsceller hjelper brystsvulster med å metastasere eller unngå kjemoterapi. Den molekylære koblingen mellom kolesterol og metastase kan involvere enzymatisk hydroksylering (et mellomtrinn i gallesyresyntese) av kolesterol. Syntesen og sekresjonen av oksysteroler inn i tumormikromiljøet, og dette forverres hos individer med forhøyet LDL-kolesterol. Denne prosessen, som i stor grad forekommer i makrofager, adipocytter og fibroblaster, fører til biosyntese og cellulær eksport av oksysteroler, som driver DNA-mutasjoner gjennom oksidativt stress, gir motstand mot kjemoterapi, øker BCa-vekst og metastaser, og er forhøyet i serum hos BCa-pasienter ved metastasering. tilbakefall. Våre pilotdata viser ikke-kreftvertsceller aktiverer oksysterolsignalering og legemiddelresistensproteinekspresjon og gir kjemoterapiresistens i tilstøtende kreftceller.

Etterforskerne foreslår derfor å teste hypotesen om at årsaken til at epidemiologiske og kliniske studier finner forhøyet LDL-C og dets komorbiditeter assosierer med dårligere overlevelse hos BCa-pasienter, er fordi vertscellene til disse pasientene har økt kolesterolmetabolsk fluks som fører til økt kolesterolmetabolsk fluks. oksysterolproduksjon og forbedret toleranse for kjemoterapi og fremme av kreftmetastatiske veier.

Denne studien er en multisenter cross-over dobbeltblind klinisk studie der frivillige med LDL-C ≥160mg/dL (4,1 mmol/L), rekruttert ved University of Leeds og/eller identifisert gjennom Horizon 2020-prosjektet PATHWAY-27, vil bli randomisert i to intervensjonsarmer, gruppe A (eksperimentell arm) vil få en yoghurtdrikk beriket med PSS og gruppe B (placebo komparator) vil få yoghurtdrikk som ikke er beriket med PSS. Hver diettintervensjon vil vare i 8 uker, vekslet med en 4 ukers utvaskingsperiode. Denne studien ønsker å fremheve overlegenheten til PSS (yoghurtdrikk beriket) til placebo (yoghurtdrikk ikke-anriket) intervensjon på forbedring av serum/plasma og vertsceller (adipocytter og makrofager) LDL-C, oksysteroler, PSS-nivåer i høye LDL-C-nivåer frivillige og i respektive kondisjonerte medier fra vertscellene/BCa-cellelinjens samkultur, og overlegenhet av PSS til placebo-intervensjon på forbedring av kolesterolpanelnivåene involvert i BCa-toleranse av kjemoterapi og metastatisk progresjon, ifølge også til de molekylære og genetiske banene.

På grunn av den ukjente effekten av PSS på oksysterolmetabolismen og dens påfølgende kjemoterapi og antimetastatiske egenskaper, vil forsøket deles i to faser (I og II):

I. I denne pilotfasen vil etterforskerne undersøke effekten av PSS-intervensjon hos 10 frivillige, evaluere gjennomførbarheten av studieprotokollen (deltakerrekruttering og -retensjon), og endringer i gjennomsnitt og SD i oksysteroler/PSS-konsentrasjoner som gjør endringer i dose- og effektberegninger hvis nødvendig. Hvis intervensjonen forårsaker noen bemerkelsesverdig effekt på oksysterolserum/blodnivåer og/eller på vertscellesamkultur med BCa-celler, vil studien fortsette til fase II:

II. I denne fasen vil ytterligere 40 frivillige bli registrert i studien som tilfredsstiller vår kraftberegningsprediksjon for å observere en effekt.

Denne randomiserte cross-over dobbeltblinde kliniske studien vil hovedsakelig kjøres ved School of Food Science and Nutrition, ved University of Leeds (FS&N). Hvert nettsted vil ha en nominert hovedetterforsker. Dette vil være i samarbeid med NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), Leeds Institute of Biomedical & Clinical Sciences ved Fakultet for medisin og helse ved University of Leeds (LIBACS) og Institutt for kjemi ved Universitetet i Oslo (DC).

Ved hvert trinn (dag 56, dag 84 og dag 140) vil følgende prøvevurderinger og prosedyrer bli tatt:

• Vektmåling;
• Deltakernes dagbokkortkontroll;
• Uønskede effekter og sikkerhet;
• Blodtrykk;
• Kontroll av samsvar med matintervensjon ved å be deltakerne returnere yoghurtpakker tilbake til prøveteamet og slektninger;
• 24-timers spørreskjemaintervju om kosthold;
• LDL-C, HDL-C, totalt kolesterol, triglyserider, ikke-HDL-C blodkonsentrasjon og HDL-C/LDL-C forholdsmåling;
• Serum/plasma OHCs konsentrasjonsmåling;
• Serum/plasma PSS-konsentrasjonsmåling;
• Middels LDL-C konsentrasjonsmåling etter vertsceller samkultur med brystkreftcellelinjer;
• Medium OHCs konsentrasjonsmåling etter vertsceller samkultur med brystkreftcellelinjer;
• Middels PSS-konsentrasjonsmåling etter vertsceller samkultur med brystkreftcellelinjer;
• Adipocytter, makrofager og brystkreftcellelinjer cellelinjer OHCs innholdsmåling;
• Migrerende og kjemoresistensegenskaper til brystkreftcellelinjene cellelinjer etter vertscelle-samkultur.