Plantensterol INterventie voor Kankerpreventie (PINC) (PINC)

Afgifte van cholesterol aan weefsels buiten de lever door LDL heeft een diepgaande invloed op verschillende gastheerceltypen, waarvan vele zelf betrokken zijn bij BCa-metastase en chemoresistentie.

Ondanks het verzamelen van gegevens, is het nog steeds onbekend hoe gastheercellen borsttumoren helpen uitzaaien of chemotherapie ontwijken. De moleculaire link tussen cholesterol en metastase kan betrekking hebben op de enzymatische hydroxylering (een tussenstap in de galzuursynthese) van cholesterol. De synthese en uitscheiding van oxysterolen in de micro-omgeving van de tumor en dit wordt verergerd bij personen met een verhoogd LDL-cholesterol. Dit proces, dat grotendeels voorkomt in macrofagen, adipocyten en fibroblasten, leidt tot biosynthese en cellulaire export van oxysterolen, die DNA-mutaties aansturen door oxidatieve stress, resistentie verlenen tegen chemotherapie, BCa-groei en -metastase versterken, en zijn verhoogd in het serum van BCa-patiënten bij metastasen. terugval. Onze pilootgegevens tonen aan dat niet-kankergastheercellen oxysterolen-signalering en geneesmiddelresistentie-eiwitexpressie activeren en chemotherapieresistentie verlenen in aangrenzende kankercellen.

De onderzoekers stellen daarom voor om de hypothese te testen dat de reden dat epidemiologische en klinische studies verhoogde LDL-C en zijn comorbiditeiten associëren met slechtere overleving bij BCa-patiënten, is omdat de gastheercellen van deze patiënten een verhoogde cholesterolmetabolische flux hebben, wat leidt tot een verhoogde productie van oxysterolen en verbeterde tolerantie van chemotherapie en bevordering van uitgezaaide routes voor kanker.

Deze studie is een cross-over dubbelblinde klinische studie in meerdere centra waarin vrijwilligers met LDL-C ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L), gerekruteerd aan de Universiteit van Leeds en/of geïdentificeerd via Horizon 2020-project PATHWAY-27, zullen worden gerandomiseerd in twee interventiearmen, krijgt groep A (experimentele arm) een drinkyoghurt verrijkt met PSS en groep B (placebocomparator) krijgt drinkyoghurt niet verrijkt met PSS. Elke dieetinterventie duurt 8 weken, afgewisseld met een wash-out periode van 4 weken. Deze studie wil de superioriteit benadrukken van de PSS (yoghurtdrank verrijkt) ten opzichte van placebo (yoghurtdrank niet-verrijkt) interventie op de verbetering van het serum/plasma en gastheercellen (adipocyten en macrofagen) LDL-C, oxysterolen, PSS niveaus in hoge LDL-C-waarden vrijwilligers en in respectieve geconditioneerde media van de gastheercellen/BCa-cellijnen co-cultuur, en superioriteit van de PSS ten opzichte van placebo-interventie voor de verbetering van de cholesterolpanelniveaus die betrokken zijn bij BCa-tolerantie van chemotherapie en metastatische progressie, volgens ook voor de moleculaire en genetische routes.

Vanwege het onbekende effect van PSS op het metabolisme van oxysterolen en de daaruit voortvloeiende chemotherapie en anti-metastatische eigenschappen, zal de proef in twee fasen worden verdeeld (I en II):

I. In deze pilootfase zullen de onderzoekers de effecten van PSS-interventie bij 10 vrijwilligers onderzoeken, de haalbaarheid van het onderzoeksprotocol evalueren (rekrutering en retentie van deelnemers), en veranderingen in gemiddelde en SD in oxysterolen/PSS-concentraties, waarbij wijzigingen worden aangebracht in de dosis- en vermogensberekeningen indien noodzakelijk. Als de interventie een opmerkelijk effect heeft op de serum-/bloedspiegels van oxysterolen en/of op co-cultuur van gastheercellen met BCa-cellen, zal het onderzoek doorgaan naar fase II:

II. In deze fase zullen nog eens 40 vrijwilligers deelnemen aan de studie die voldoet aan onze voorspelling van de vermogensberekening om een ​​effect waar te nemen.

Deze gerandomiseerde cross-over dubbelblinde klinische studie zal voornamelijk worden uitgevoerd aan de School of Food Science and Nutrition van de University of Leeds (FS&N). Elke locatie heeft een aangewezen hoofdonderzoeker. Dit gebeurt in samenwerking met de NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), het Leeds Institute of Biomedical & Clinical Sciences van de Faculteit Geneeskunde en Gezondheid van de Universiteit van Leeds (LIBACS) en de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Oslo (gelijkstroom).

Op elk stappunt (dag 56, dag 84 en dag 140) worden de volgende proefbeoordelingen en procedures uitgevoerd:

• Gewichtsmeting;
• Dagboekkaartcontrole deelnemers;
• Bijwerkingen en veiligheid;
• Bloeddruk;
• Conformiteitscontrole van voedselinterventie door deelnemers te vragen yoghurtverpakkingen terug te sturen naar het proefteam en bijbehorende opnames;
• 24-uurs interview met vragenlijst over het terugroepen van het dieet;
• LDL-C, HDL-C, totaal cholesterol, triglyceriden, non-HDL-C bloedconcentratie en HDL-C/LDL-C ratio meting;
• Serum/plasma OHC-concentratiemeting;
• Serum/plasma PSS-concentratiemeting;
• Gemiddelde LDL-C-concentratiemeting na co-cultuur van gastheercellen met borstkankercellijnen;
• Middelgrote OHC-concentratiemeting na co-cultuur van gastheercellen met borstkankercellijnen;
• Medium PSS-concentratiemeting na co-cultuur van gastheercellen met borstkankercellijnen;
• Adipocyten, macrofagen en borstkankercellijnen cellijnen OHC's inhoudsmeting;
• Migratie- en chemoresistentie-eigenschappen van de borstkankercellijnen cellijnen na co-cultuur van gastheercellen.