Вмешательство растительных стеролов для профилактики рака (PINC) (PINC)

Доставка холестерина во внепеченочные ткани с помощью ЛПНП оказывает глубокое влияние на различные типы клеток-хозяев, многие из которых сами вовлечены в метастазирование РМЖ и устойчивость к химиотерапии.

Несмотря на накопление данных, до сих пор неизвестно, как клетки-хозяева помогают опухолям молочной железы метастазировать или избегать химиотерапии. Молекулярная связь между холестерином и метастазированием может включать ферментативное гидроксилирование (промежуточный этап синтеза желчных кислот) холестерина. Синтез и секреция оксистеролов в микроокружение опухоли усугубляются у лиц с повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Этот процесс, происходящий в основном в макрофагах, адипоцитах и ​​фибробластах, приводит к биосинтезу и клеточному экспорту оксистеролов, которые вызывают мутации ДНК посредством окислительного стресса, придают резистентность к химиотерапии, усиливают рост и метастазирование РМЖ и повышены в сыворотке больных РМЖ при метастазах. рецидив. Наши экспериментальные данные показывают, что нераковые клетки-хозяева активируют передачу сигналов оксистеролов и экспрессию белка лекарственной устойчивости и придают устойчивость к химиотерапии в соседних раковых клетках.

Поэтому исследователи предлагают проверить гипотезу о том, что причина, по которой эпидемиологические и клинические исследования обнаруживают повышенный уровень холестерина ЛПНП и его сопутствующие заболевания, связанные с худшей выживаемостью у пациентов с РМЖ, заключается в том, что клетки-хозяева этих пациентов имеют усиленный метаболический поток холестерина, ведущий к увеличению производство оксистеролов и улучшенная переносимость химиотерапии и стимулирование путей метастазирования рака.

Это многоцентровое перекрестное двойное слепое клиническое исследование, в котором добровольцы с уровнем холестерина ЛПНП ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л), набранные в Университете Лидса и/или выявленные в рамках проекта Horizon 2020 PATHWAY-27, будут рандомизированных в две группы вмешательства, группе A (экспериментальная группа) будет даваться йогуртовый напиток, обогащенный PSS, а группе B (плацебо-компаратор) будет даваться йогуртовый напиток, не обогащенный PSS. Каждое диетическое вмешательство будет длиться 8 недель, чередуясь с 4-недельным периодом вымывания. Это исследование призвано подчеркнуть превосходство PSS (обогащенного йогуртового напитка) над плацебо (необогащенным йогуртовым напитком) в улучшении сыворотки/плазмы и клеток-хозяев (адипоцитов и макрофагов) LDL-C, оксистеролов, уровней PSS в высокие уровни холестерина ЛПНП у добровольцев и в соответствующих кондиционированных средах из совместной культуры клеток-хозяев/линий клеток РМЖ, а также превосходство PSS над вмешательством плацебо в улучшении уровней панели холестерина, связанных с устойчивостью РМЖ к химиотерапии и метастатическим прогрессированием, согласно также к молекулярным и генетическим путям.

Из-за неизвестного влияния PSS на метаболизм оксистеролов и его последующую химиотерапию и антиметастатические свойства исследование будет разделено на две фазы (I и II):

I. На этом пилотном этапе исследователи изучат эффекты вмешательства PSS у 10 добровольцев, оценят осуществимость протокола исследования (набор и удержание участников), а также изменения среднего значения и стандартного отклонения концентраций оксистеролов/PSS, внося изменения в расчеты дозы и мощности, если необходимо. Если вмешательство оказывает какое-либо заметное влияние на уровни оксистеролов в сыворотке/крови и/или на совместное культивирование клеток-хозяев с клетками BCa, исследование будет продолжено до фазы II:

II. На этом этапе в исследование будут включены еще 40 добровольцев, удовлетворяющих нашему прогнозу расчета мощности для наблюдения эффекта.

Это рандомизированное перекрестное двойное слепое клиническое исследование будет проводиться в основном в Школе пищевых наук и питания Университета Лидса (FS&N). На каждом участке будет назначен главный исследователь. Это будет осуществляться в сотрудничестве с NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), Лидским институтом биомедицинских и клинических наук факультета медицины и здравоохранения Лидского университета (LIBACS) и химическим факультетом Университета Осло. (ОКРУГ КОЛУМБИЯ).

На каждом этапе (день 56, день 84 и день 140) будут проводиться следующие пробные оценки и процедуры:

• Измерение веса;
• проверка дневниковых карточек участников;
• Побочные эффекты и безопасность;
• Артериальное давление;
• Проверка соблюдения требований к пищевым продуктам путем просьбы к участникам вернуть пакеты с йогуртом исследовательской группе и соответствующим записям;
• 24-часовое интервью с анкетой о диетическом воспоминании;
• LDL-C, HDL-C, общий холестерин, триглицериды, концентрация не-HDL-C в крови и измерение соотношения HDL-C/LDL-C;
• Измерение концентрации OHC в сыворотке/плазме;
• Измерение концентрации PSS в сыворотке/плазме;
• Измерение средней концентрации LDL-C после совместного культивирования клеток-хозяев с клеточными линиями рака молочной железы;
• Измерение средней концентрации OHC после совместного культивирования клеток-хозяев с клеточными линиями рака молочной железы;
• Измерение средней концентрации PSS после совместного культивирования клеток-хозяев с клеточными линиями рака молочной железы;
• Измерение содержания ОНС в адипоцитах, макрофагах и клеточных линиях рака молочной железы;
• Миграционные и химиорезистентные свойства клеточных линий рака молочной железы после совместного культивирования клеток-хозяев.