Intervention des stérols végétaux pour la prévention du cancer (PINC) (PINC)

La livraison de cholestérol aux tissus extra-hépatiques par les LDL a un impact profond sur différents types de cellules hôtes, dont beaucoup ont elles-mêmes été impliquées dans les métastases et la chimiorésistance du BCa.

Malgré l'accumulation de données, on ne sait toujours pas comment les cellules hôtes aident les tumeurs du sein à métastaser ou à échapper à la chimiothérapie. Le lien moléculaire entre le cholestérol et les métastases peut impliquer l'hydroxylation enzymatique (une étape intermédiaire dans la synthèse des acides biliaires) du cholestérol. La synthèse et la sécrétion d'oxystérols dans le microenvironnement tumoral et ceci est exacerbé chez les individus ayant un taux de cholestérol LDL élevé. Ce processus, se produisant en grande partie dans les macrophages, les adipocytes et les fibroblastes, conduit à la biosynthèse et à l'exportation cellulaire des oxystérols, qui entraînent des mutations de l'ADN par le biais du stress oxydatif, confèrent une résistance à la chimiothérapie, améliorent la croissance et les métastases de BCa et sont élevés dans le sérum des patients BCa au stade métastatique. rechute. Nos données pilotes montrent que les cellules hôtes non cancéreuses activent la signalisation des oxystérols et l'expression des protéines de résistance aux médicaments et confèrent une résistance à la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses adjacentes.

Les chercheurs proposent donc de tester l'hypothèse selon laquelle la raison pour laquelle les études épidémiologiques et cliniques trouvent un taux élevé de LDL-C et ses comorbidités associées à une moins bonne survie chez les patients BCa, est que les cellules hôtes de ces patients ont un flux métabolique accru du cholestérol conduisant à une augmentation production d'oxystérols et amélioration de la tolérance à la chimiothérapie et promotion des voies métastatiques du cancer.

Cet essai est un essai clinique multicentrique croisé en double aveugle dans lequel des volontaires avec LDL-C ≥160mg/dL (4,1 mmol/L), recrutés à l'Université de Leeds et/ou identifiés par le projet Horizon 2020 PATHWAY-27, seront randomisés en deux bras d'intervention, le groupe A (bras expérimental) recevra un yaourt à boire enrichi en PSS et le groupe B (comparateur placebo) recevra un yaourt à boire non enrichi en PSS. Chaque intervention diététique durera 8 semaines, alternées avec une période de sevrage de 4 semaines. Cet essai veut mettre en évidence la supériorité de l'intervention PSS (yaourt à boire enrichi) par rapport au placebo (yaourt à boire non enrichi) sur l'amélioration des taux sériques/plasmatiques et des cellules hôtes (adipocytes et macrophages) LDL-C, oxystérols, taux de PSS chez niveaux élevés de LDL-C chez les volontaires et dans les milieux conditionnés respectifs de la co-culture cellules hôtes/lignées cellulaires BCa, et supériorité de l'intervention PSS par rapport au placebo sur l'amélioration des niveaux du panel de cholestérol impliqués dans la tolérance des BCa à la chimiothérapie et à la progression métastatique, selon également aux voies moléculaires et génétiques.

En raison de l'effet méconnu du PSS sur le métabolisme des oxystérols et des propriétés chimiothérapeutiques et anti-métastatiques qui en découlent, l'essai sera divisé en deux phases (I et II) :

I. Dans cette phase pilote, les enquêteurs exploreront les effets de l'intervention PSS chez 10 volontaires, évalueront la faisabilité du protocole d'étude (recrutement et rétention des participants) et les modifications de la moyenne et de l'ET des concentrations d'oxystérols / PSS en modifiant les calculs de dose et de puissance si nécessaire. Si l'intervention provoque un effet notable sur les taux sériques/sanguins d'oxystérols et/ou sur la co-culture de cellules hôtes avec des cellules BCa, l'étude se poursuivra jusqu'à la phase II :

II. Dans cette phase, 40 autres volontaires seront inscrits à l'étude satisfaisant notre prédiction de calcul de puissance pour observer un effet.

Cet essai clinique croisé randomisé en double aveugle sera mené principalement à la School of Food Science and Nutrition de l'Université de Leeds (FS&N). Chaque site aura un chercheur principal désigné. Ce sera en collaboration avec le NHS - Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), le Leeds Institute of Biomedical & Clinical Sciences de la Faculté de médecine et de santé de l'Université de Leeds (LIBACS) et le Département de chimie de l'Université d'Oslo (DC).

À chaque étape (jour 56, jour 84 et jour 140), les évaluations et procédures d'essai suivantes seront effectuées :

• Mesure du poids ;
• Vérification de la carte du journal des participants ;
• Effets indésirables et sécurité ;
• Pression artérielle;
• Vérification de la conformité de l'intervention alimentaire en demandant aux participants de retourner les emballages de yaourt à l'équipe d'essai et aux enregistrements correspondants ;
• Entretien par questionnaire de rappel alimentaire de 24 h ;
• LDL-C, HDL-C, cholestérol total, triglycérides, concentration sanguine non-HDL-C et mesure du rapport HDL-C/LDL-C ;
• Mesure de la concentration des OHC sériques/plasmatiques ;
• Mesure de la concentration de PSS dans le sérum/plasma ;
• Mesure de la concentration moyenne de LDL-C après co-culture de cellules hôtes avec des lignées cellulaires de cancer du sein ;
• Mesure de la concentration moyenne en OHC après co-culture de cellules hôtes avec des lignées cellulaires de cancer du sein ;
• Mesure de la concentration moyenne de PSS après co-culture de cellules hôtes avec des lignées cellulaires de cancer du sein ;
• Mesure de la teneur en OHC des adipocytes, des macrophages et des lignées cellulaires du cancer du sein ;
• Propriétés migratoires et chimiorésistantes des lignées cellulaires du cancer du sein après co-culture de cellules hôtes.