Interwencja steroli roślinnych w profilaktyce raka (PINC) (PINC)

Dostarczanie cholesterolu do tkanek pozawątrobowych przez LDL ma głęboki wpływ na różne typy komórek gospodarza, z których wiele bierze udział w przerzutach BCa i chemooporności.

Pomimo gromadzenia danych nadal nie wiadomo, w jaki sposób komórki gospodarza pomagają guzom piersi w przerzutach lub unikaniu chemioterapii. Molekularne powiązanie między cholesterolem a przerzutami może obejmować enzymatyczną hydroksylację (etap pośredni w syntezie kwasów żółciowych) cholesterolu. Synteza i wydzielanie oksysteroli do mikrośrodowiska guza, co nasila się u osób z podwyższonym poziomem cholesterolu LDL. Proces ten, występujący głównie w makrofagach, adipocytach i fibroblastach, prowadzi do biosyntezy i komórkowego eksportu oksysteroli, które napędzają mutacje DNA poprzez stres oksydacyjny, nadają oporność na chemioterapię, zwiększają wzrost BCa i przerzuty, a ich poziom jest podwyższony w surowicy pacjentów z BCa przy przerzutach recydywa. Nasze dane pilotażowe pokazują, że nienowotworowe komórki gospodarza aktywują sygnalizację oksysteroli i ekspresję białek oporności na leki oraz nadają oporność na chemioterapię sąsiednim komórkom rakowym.

Dlatego badacze proponują przetestowanie hipotezy, że powodem, dla którego badania epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że podwyższony poziom LDL-C i jego współistniejące choroby wiążą się z gorszym przeżyciem u pacjentów z BCa, jest to, że komórki gospodarza tych pacjentów mają zwiększony przepływ metaboliczny cholesterolu, co prowadzi do zwiększonego produkcję oksysteroli i lepszą tolerancję chemioterapii oraz promowanie szlaków przerzutowych raka.

To badanie jest wieloośrodkowym krzyżowym, podwójnie ślepym badaniem klinicznym, w którym ochotnicy z LDL-C ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l), rekrutowani na Uniwersytecie w Leeds i/lub zidentyfikowani w ramach projektu PATHWAY-27 programu Horyzont 2020, zostaną losowo przydzieleni do dwóch ramion interwencji, grupa A (grupa eksperymentalna) otrzyma napój jogurtowy wzbogacony PSS, a grupa B (grupa porównawcza placebo) otrzyma napój jogurtowy niewzbogacony PSS. Każda interwencja dietetyczna będzie trwała 8 tygodni, naprzemiennie z 4-tygodniowym okresem wypłukiwania. Ta próba ma na celu podkreślenie wyższości interwencji PSS (napój jogurtowy wzbogacony) w porównaniu z placebo (napój jogurtowy niewzbogacony) w poprawie poziomu LDL-C, oksysteroli, PSS w surowicy/osoczu i komórkach gospodarza (adipocytach i makrofagach) w wysoki poziom LDL-C u ochotników i w odpowiednich kondycjonowanych pożywkach z współhodowli komórek gospodarza/linii komórkowej BCa oraz wyższość interwencji PSS nad placebo w zakresie poprawy poziomu panelu cholesterolu związanego z tolerancją BCa na chemioterapię i progresją przerzutów, zgodnie również do szlaków molekularnych i genetycznych.

Ze względu na nieznany wpływ PSS na metabolizm oksysteroli, a co za tym idzie chemioterapię i właściwości przeciwprzerzutowe, badanie zostanie podzielone na dwie fazy (I i II):

I. W tej fazie pilotażowej badacze zbadają skutki interwencji PSS u 10 ochotników, ocenią wykonalność protokołu badania (rekrutacja i utrzymanie uczestników) oraz zmiany średniej i odchylenia standardowego stężeń oksysteroli/PSS, dokonując zmian w obliczeniach dawki i mocy, jeśli niezbędny. Jeśli interwencja spowoduje jakikolwiek znaczący wpływ na poziomy oksysteroli w surowicy/krwi i/lub na współhodowlę komórek gospodarza z komórkami BCa, badanie będzie kontynuowane do Fazy II:

II. W tej fazie do badania zostanie włączonych kolejnych 40 ochotników, którzy spełnią nasze przewidywania dotyczące obliczeń mocy, aby zaobserwować efekt.

Ta randomizowana krzyżowa, podwójnie ślepa próba kliniczna zostanie przeprowadzona głównie w Szkole Nauk o Żywności i Żywieniu Uniwersytetu w Leeds (FS&N). Każdy ośrodek będzie miał wyznaczonego głównego badacza. Będzie to realizowane we współpracy z NHS – Leeds Teaching Hospitals Trust (LTHT), Leeds Institute of Biomedical & Clinical Sciences na Wydziale Medycyny i Zdrowia Uniwersytetu w Leeds (LIBACS) oraz Wydziałem Chemii Uniwersytetu w Oslo (DC).

W każdym punkcie kroku (dzień 56, dzień 84 i dzień 140) zostaną podjęte następujące oceny próbne i procedury:

• Pomiar masy;
• Sprawdzenie karty dzienniczka uczestników;
• Działania niepożądane i bezpieczeństwo;
• Ciśnienie krwi;
• Sprawdzenie zgodności interwencji żywnościowej poprzez poproszenie uczestników o zwrot opakowań jogurtów zespołowi badawczemu i odpowiednich nagrań;
• 24-godzinny wywiad z kwestionariuszem przypominania diety;
• LDL-C, HDL-C, cholesterol całkowity, triglicerydy, stężenie nie-HDL-C we krwi i pomiar stosunku HDL-C/LDL-C;
• Pomiar stężenia OHC w surowicy/osoczu;
• Pomiar stężenia PSS w surowicy/osoczu;
• Pomiar średniego stężenia LDL-C po wspólnej hodowli komórek gospodarza z liniami komórkowymi raka piersi;
• Pomiar stężenia OHC w podłożu po współhodowli komórek gospodarza z liniami komórkowymi raka piersi;
• Pomiar średniego stężenia PSS po wspólnej hodowli komórek gospodarza z liniami komórkowymi raka piersi;
• Adipocyty, makrofagi i linie komórkowe raka piersi linie komórkowe pomiar zawartości OHC;
• Właściwości migracyjne i chemooporność linii komórkowych raka piersi po wspólnej hodowli komórek gospodarza.