TisaGenlecleucel hos ældre patienter med første-relaps eller primært refraktært aggressivt B-celle non-Hodgkin-lymfom (TIGER-CTL019)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen
2. Patienter med første tilbagefald af aggressivt B-celle Non-Hodgkin-lymfom (aNHL) inden for 365 dage efter rituximab- og antracyclinholdig førstelinjeimmunokemoterapi eller en NHL-refraktær over for førstelinjebehandling (ikke opnår en CR eller PR), som ikke er berettigede til enten autolog eller allogen stamcelletransplantation, defineret ved alder > 65 år eller > 60 år med en HCT-CI-score > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity) -index-hct-ci) og ikke ældre end 80 år.

3. Histologisk bekræftet (ved lokal histopatologisk vurdering) aNHL ved tilbagefald eller progression på grund af refraktær sygdom efter frontlinjebehandling. aNHL er defineret af følgende liste over undertyper:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblastisk, immunoblastisk, anaplastisk)
   2. FL klasse 3B
   3. T-celle-rig/histiocyt-rig stor B-celle lymfom (T/HRBCL)
   4. DLBCL forbundet med kronisk inflammation
   5. Intravaskulært storcellet B-celle lymfom
   6. ALK+ stort B-celle lymfom
   7. B-celle lymfom, uklassificerbart, (med træk mellem DLBCL og klassisk HL)
   8. Højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer
   9. Højgradigt B-celle lymfom, NOS
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL transformeret fra follikulært lymfom
   12. DLBCL transformeret fra marginal zone lymfom
   13. DLBCL, bentype

4. Målbar sygdom:

   1. Nodale læsioner >15 mm i den lange akse, uanset længden af ​​den korte akse, og/eller
   2. Ekstranodale læsioner (uden for lymfeknude eller knudemasse, men inklusive lever og milt) >10 mm i lang OG kort akse
5. ECOG ydeevne status 0-2

6. Tilstrækkelig organfunktion:

   en. Nyrefunktion defineret som: i. Serumkreatinin estimeret glomerulær filtrationshastighed GFR ≥ 30 ml/min b. Leverfunktion defineret som: i. ALT og ASAT ≤ 5 × ULN, bortset fra en NHL-relateret funktionsnedsættelse. ii. Bilirubin ≤2,0 mg/dl undtagen for patienter med Gilbert syndrom, som kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER for en NHL-relateret funktionsnedsættelse c. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (uanset transfusion) defineret som: i. WBC ≥2500/µL ii. Absolut neutrofiltal (ANC) >1000/µL iii. Blodplader ≥50.000/µL iv. Hæmoglobin >8,0 g/dl d. Minimumsniveau af lungefunktion defineret som: i. Ingen eller mild dyspnø (≤ grad 1) ii. pulsiltning ≥ 91 % på rumluft

7. Forventet levetid på mere end seks måneder
8. Kvinder skal være i overgangsalderen eller postmenopausal status eller bekræftet, at de ikke har potentiale til at blive gravide
9. Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis de accepterer præventionsmetoder som beskrevet i undersøgelsesprotokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med Richters transformation, Burkitt lymfom eller primært CNS lymfom (PCNSL)
2. Tidligere behandling med anti-CD19-terapi, adoptiv T-celleterapi eller et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt
3. Behandling med en hvilken som helst lymfom-rettet andenlinje-anticancerterapi før indskrivning med undtagelse af intermitterende steroidbehandling. Efter indskrivning er brobehandling tilladt til sygdomsbekæmpelse.
4. Patienter med aktiv CNS-involvering er udelukket, undtagen hvis CNS-involveringen er blevet effektivt behandlet (dvs. patienten er asymptomatisk) og lokal behandling var >4 uger før indskrivning
5. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation (HSCT)
6. Aktiv hepatitis B-, hepatitis C- eller hepatitis E-infektion
7. HIV-positive patienter
8. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før infusion)

9. Enhver af følgende kardiovaskulære tilstande:

   1. Ustabil angina, myokardieinfarkt, koronararterie-bypassgraft (CABG) eller slagtilfælde inden for 6 måneder før screening,
   2. LVEF <45 % som bestemt af ECHO ved screening bortset fra en NHL-relateret funktionsnedsættelse,
   3. NYHA funktionsklasse III eller IV (Chavey et al. 2001) ved screening,
   4. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II) og tredje grads AV-blok, medmindre de kontrolleres tilstrækkeligt af pacemakerimplantation.
   5. Hvile QTcF ≥450 msek (mand) eller ≥ 460 msek (kvinde) ved screening eller manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet,
   6. Risikofaktorer for Torsades de Point (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi, eller et af følgende:
   7. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller
   8. Samtidig medicin(er) med en "kendt risiko for Torsades de Point" pr. www.qtdrugs.org som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin.

10. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før studiestart)
    2. In situ karcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før undersøgelsen
    3. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    4. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før undersøgelsen
    5. En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥ 3 år
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinder og kvinder, der ikke er bekræftet i overgangsalderen/postmenopausale. Eller kvinder, der er i stand til at føde.
12. Intolerance over for hjælpestofferne i tisagenlecleucel-celleproduktet
13. Aktiv eller historie med inflammatoriske lidelser eller autoimmun sygdom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, med undtagelse af vitiligo eller løst astma hos børn
14. Aktiv tuberkulose
15. Eksponering for eventuelle forsøgsmidler inden for 4 uger før studiestart
16. Kemoterapi mindre end 2 uger før leukaferese
17. Samtidig strålebehandling til tisagenlecleucel-infusion (strålebehandling mellem leukaferese og dag -6 før tisagenlecleucel-infusion er tilladt)
18. Vedvarende behov for systemiske kortikosteroider >10 mg dagligt prednisonækvivalent. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
19. Anamnese med aktiv primær immundefekt
20. Større operation (defineret som åbning af mindst ét ​​kropshulrum) inden for 4 uger før studiestart
21. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening CT-scanning
22. Patienter med tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4 antistoffer, andre immun checkpoint hæmmere
23. Forudgående behandling med enhver anti-CD19/anti-CD3-terapi eller enhver anden anti-CD19-terapi.
24. Aktuel behandling inden for et andet terapeutisk klinisk forsøg med eksperimentelle og ikke godkendte lægemidler og behandlingskombinationer
25. Patientens manglende ansvarlighed og manglende evne til at påskønne forsøgets karakter, betydning og konsekvenser og til at formulere sine egne ønsker tilsvarende

26. Manglende overholdelse, f.eks. på grund af

    1. Narkotikaafhængighed eller stofmisbrug, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
    2. Afvisning af blodprodukter under behandling
    3. Skift af bopæl til udlandet
    4. lignende omstændigheder, der ser ud til at umuliggøre protokolbehandling eller langtidsopfølgning
27. Patienter, der har et afhængighedsforhold eller arbejdsgiver-medarbejderforhold til sponsoren eller investigatoren
28. Forpligtelse til en institution efter retslig eller officiel ordre