TisaGenlecleucel en pacientes de edad avanzada con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en primera recaída o refractario primario (TIGER-CTL019)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de participar en el estudio.
2. Pacientes con primera recaída de linfoma no Hodgkin de células B (aNHL) agresivo dentro de los 365 días posteriores a la inmunoquimioterapia de primera línea que contiene rituximab y antraciclina o un LNH refractario a la terapia de primera línea (que no logra una RC o PR), que no son elegibles para trasplante autólogo o alogénico de células madre, definido por edad > 65 años, o > 60 años con una puntuación HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) y no mayores de 80 años.

3. Histológicamente confirmado (por evaluación histopatológica local) aNHL en recaída o progresión debido a enfermedad refractaria después de la terapia de primera línea. aNHL se define por la siguiente lista de subtipos:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblástico, inmunoblástico, anaplásico)
   2. FL grado 3B
   3. Linfoma de células B grandes ricas en células T/ricas en histiocitos (T/HRBCL)
   4. DLBCL asociado con inflamación crónica
   5. Linfoma intravascular de células B grandes
   6. Linfoma de células B grandes ALK+
   7. Linfoma de células B, inclasificable, (con características intermedias entre DLBCL y HL clásico)
   8. Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
   9. Linfoma de células B de alto grado, SAI
   10. HHV8+ DLBCL, SAI
   11. DLBCL transformado de linfoma folicular
   12. DLBCL transformado de linfoma de la zona marginal
   13. DLBCL, tipo pierna

4. Enfermedad medible:

   1. Lesiones ganglionares >15 mm en el eje largo, independientemente de la longitud del eje corto, y/o
   2. Lesiones extraganglionares (fuera de los ganglios linfáticos o masas ganglionares, pero incluidos el hígado y el bazo) >10 mm en el eje largo Y corto
5. Estado funcional ECOG 0-2

6. Función adecuada del órgano:

   a. Función renal definida como: i. Tasa de filtración glomerular estimada de creatinina sérica TFG ≥ 30 ml/min b. Función hepática definida como: i. ALT y AST ≤ 5 × ULN, excepto por un deterioro funcional relacionado con el LNH. ii. Bilirrubina ≤2,0 mg/dl excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤3,0 × LSN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​× LSN O para un deterioro funcional relacionado con el LNH c. Función adecuada de la médula ósea (independientemente de la transfusión) definida como: i. WBC ≥2500/µL ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000/µL iii. Plaquetas ≥50,000/µL iv. Hemoglobina >8,0 g/dl d. Nivel mínimo de función pulmonar definido como: i. Ausencia de disnea o disnea leve (≤ Grado 1) ii. oxigenación de pulso ≥ 91% en aire ambiente

7. Esperanza de vida de más de seis meses.
8. Las mujeres deben estar en estado menopáusico o posmenopáusico o confirmar que no tienen potencial para tener hijos
9. Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil son elegibles para participar si aceptan los métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con transformación de Richter, linfoma de Burkitt o linfoma primario del SNC (PCNSL)
2. Tratamiento previo con terapia anti-CD19, terapia de células T adoptivas o cualquier producto de terapia génica anterior
3. Tratamiento con cualquier terapia contra el cáncer de segunda línea dirigida al linfoma antes de la inscripción, con la excepción de la terapia intermitente con esteroides. Después de la inscripción, se permite la terapia puente para el control de la enfermedad.
4. Se excluyen los pacientes con compromiso activo del SNC, excepto si el compromiso del SNC ha sido tratado de manera efectiva (es decir, el paciente está asintomático) y el tratamiento local fue > 4 semanas antes de la inscripción
5. Trasplante alogénico previo de médula ósea (TPH)
6. Infección activa por hepatitis B, hepatitis C o hepatitis E
7. pacientes seropositivos
8. Infecciones bacterianas, víricas o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. cultivo de sangre positivo ≤ 72 horas antes de la infusión)

9. Cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

   1. Angina inestable, infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la selección,
   2. FEVI <45% según lo determinado por ECHO en la selección, excepto por un deterioro funcional relacionado con el LNH,
   3. Clase funcional III o IV de la NYHA (Chavey et al. 2001) en la selección,
   4. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II) y bloqueo AV de tercer grado, a menos que se controle adecuadamente mediante la implantación de un marcapasos,
   5. QTcF en reposo ≥450 mseg (hombre) o ≥460 mseg (mujer) en la selección o incapacidad para determinar el intervalo QTcF,
   6. Factores de riesgo de Torsades de Point (TdP), que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática, o cualquiera de los siguientes:
   7. Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o
   8. Medicamentos concomitantes con un "Riesgo conocido de Torsades de Point" según www.qtdrugs.org que no se puede descontinuar o reemplazar por medicamentos alternativos seguros.

10. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    1. Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
    2. Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
    3. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    4. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
    5. Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 3 años
11. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes) y mujeres que no están confirmadas como menopáusicas/posmenopáusicas. O mujeres que son capaces de dar a luz.
12. Intolerancia a los excipientes del producto celular tisagenlecleucel
13. Activo o historial de trastornos inflamatorios o enfermedad autoinmune que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, con excepción de vitíligo o asma infantil resuelta
14. Tuberculosis activa
15. Exposición a cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio
16. Quimioterapia menos de 2 semanas antes de la leucoféresis
17. Radioterapia simultánea a la infusión de tisagenlecleucel (se permite la radioterapia entre la leucoaféresis y el día -6 antes de la infusión de tisagenlecleucel)
18. Necesidad continua de corticosteroides sistémicos > 10 mg diarios de equivalente de prednisona. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
19. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
20. Cirugía mayor (definida como la apertura de al menos una cavidad corporal) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio
21. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de detección.
22. Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4, otros inhibidores del punto de control inmunitario
23. Tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19.
24. Tratamiento actual dentro de otro ensayo clínico terapéutico con medicamentos experimentales y no aprobados y combinaciones de tratamientos
25. Falta de responsabilidad e incapacidad del paciente para apreciar la naturaleza, el significado y las consecuencias del juicio y para formular sus propios deseos en consecuencia.

26. Incumplimiento, p. debido a

    1. Dependencia de drogas o abuso de sustancias que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo
    2. Rechazo de hemoderivados durante el tratamiento.
    3. Cambio de residencia al extranjero
    4. cualquier circunstancia similar que parezca hacer imposible el tratamiento de protocolo o el seguimiento a largo plazo
27. Pacientes que tengan una relación de dependencia o relación empleador-empleado con el patrocinador o el investigador
28. Internamiento en una institución por orden judicial u oficial