TisaGenlecleucel hos eldre pasienter med første-residiv eller primært refraktært aggressivt B-celle non-Hodgkin-lymfom (TIGER-CTL019)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig, signert og datert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien
2. Pasienter med første tilbakefall av aggressivt B-celle Non-Hodgkin-lymfom (aNHL) innen 365 dager etter rituximab- og antracyklinholdig førstelinjeimmunkjemoterapi eller en NHL som er motstandsdyktig mot førstelinjebehandling (som ikke oppnår CR eller PR), som ikke er kvalifiserte for enten autolog eller allogen stamcelletransplantasjon, definert av alder > 65 år, eller > 60 år med en HCT-CI-score > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) og ikke eldre enn 80 år.

3. Histologisk bekreftet (ved lokal histopatologisk vurdering) aNHL ved tilbakefall eller progresjon på grunn av refraktær sykdom etter frontlinjebehandling. aNHL er definert av følgende liste over undertyper:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, sentroblastisk, immunoblastisk, anaplastisk)
   2. FL klasse 3B
   3. T-cellerikt/histiocyttrikt stort B-celle lymfom (T/HRBCL)
   4. DLBCL assosiert med kronisk betennelse
   5. Intravaskulært stort B-celle lymfom
   6. ALK+ stort B-celle lymfom
   7. B-celle lymfom, uklassifiserbar, (med funksjoner mellom DLBCL og klassisk HL)
   8. Høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer
   9. Høygradig B-celle lymfom, NOS
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL transformert fra follikulært lymfom
   12. DLBCL transformert fra marginalsone lymfom
   13. DLBCL, bentype

4. Målbar sykdom:

   1. Nodallesjoner >15 mm i den lange aksen, uavhengig av lengden på den korte aksen, og/eller
   2. Ekstranodale lesjoner (utenfor lymfeknute eller nodalmasse, men inkludert lever og milt) >10 mm i lang OG kort akse
5. ECOG ytelsesstatus 0-2

6. Tilstrekkelig organfunksjon:

   en. Nyrefunksjon definert som: i. Serumkreatinin estimert glomerulær filtrasjonshastighet GFR ≥ 30 ml/min b. Leverfunksjon definert som: i. ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN, bortsett fra en NHL-relatert funksjonsnedsettelse. ii. Bilirubin ≤2,0 mg/dl bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom, som kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER for en NHL-relatert funksjonsnedsettelse c. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (uavhengig av transfusjon) definert som: i. WBC ≥2500/µL ii. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1000/µL iii. Blodplater ≥50 000/µL iv. Hemoglobin >8,0 g/dl d. Minimumsnivå av lungefunksjon definert som: i. Ingen eller mild dyspné (≤ grad 1) ii. pulsoksygenering ≥ 91 % på romluft

7. Forventet levealder på mer enn seks måneder
8. Kvinner må være i menopausal eller postmenopausal status eller bekreftet at de ikke har potensiale til å føde
9. Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder er kvalifisert til å delta hvis de godtar prevensjonsmetoder som beskrevet i studieprotokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med Richters transformasjon, Burkitt lymfom eller primært CNS lymfom (PCNSL)
2. Tidligere behandling med anti-CD19-terapi, adoptiv T-celleterapi eller et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt
3. Behandling med annen lymfom-rettet annenlinjebehandling mot kreft før påmelding med unntak av intermitterende steroidbehandling. Etter innskrivning tillates brobehandling for sykdomskontroll.
4. Pasienter med aktiv CNS-involvering er ekskludert, bortsett fra hvis CNS-engasjementet har blitt effektivt behandlet (dvs. pasienten er asymptomatisk) og lokal behandling var >4 uker før innskrivning
5. Tidligere allogen benmargstransplantasjon (HSCT)
6. Aktiv hepatitt B-, hepatitt C- eller hepatitt E-infeksjon
7. HIV-positive pasienter
8. Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før infusjon)

9. En av følgende kardiovaskulære tilstander:

   1. Ustabil angina, hjerteinfarkt, koronar bypass graft (CABG) eller hjerneslag innen 6 måneder før screening,
   2. LVEF <45 % som bestemt av ECHO ved screening bortsett fra en NHL-relatert funksjonsnedsettelse,
   3. NYHA funksjonsklasse III eller IV (Chavey et al. 2001) ved screening,
   4. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II) og tredjegrads AV-blokk, med mindre de er tilstrekkelig kontrollert av pacemakerimplantasjon,
   5. Hvile QTcF ≥450 msek (mann) eller ≥460 msek (kvinne) ved screening eller manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet,
   6. Risikofaktorer for Torsades de Point (TdP), inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi, eller noen av følgende:
   7. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller
   8. Samtidig medisin(er) med en "kjent risiko for Torsades de Point" per www.qtdrugs.org som ikke kan seponeres eller erstattes av sikker alternativ medisin.

10. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

    1. Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før studiestart)
    2. In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studien
    3. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    4. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studien
    5. En primær malignitet som er fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥ 3 år
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinner og kvinner som ikke er bekreftet å være overgangsalder/postmenopausale. Eller kvinner som er i stand til å føde.
12. Intoleranse overfor hjelpestoffene i tisagenlecleucel-celleproduktet
13. Aktiv eller historie med inflammatoriske lidelser eller autoimmun sykdom som krevde systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner, med unntak av vitiligo eller løst barneastma
14. Aktiv tuberkulose
15. Eksponering for undersøkelsesmiddel(er) innen 4 uker før studiestart
16. Kjemoterapi mindre enn 2 uker før leukaferese
17. Samtidig strålebehandling med tisagenlecleucel-infusjon (strålebehandling mellom leukaferese og dag -6 før tisagenlecleucel-infusjon er tillatt)
18. Pågående behov for systemiske kortikosteroider >10 mg daglig prednisonekvivalent. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
19. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
20. Større operasjon (definert som åpning av minst ett kroppshulrom) innen 4 uker før studiestart
21. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening CT-skanning
22. Pasienter med tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4 antistoffer, andre immunkontrollpunkthemmere
23. Tidligere behandling med en hvilken som helst anti-CD19/anti-CD3 terapi, eller annen anti-CD19 terapi.
24. Pågående behandling innenfor annen terapeutisk klinisk utprøving med eksperimentelle og ikke godkjente legemidler og behandlingskombinasjoner
25. Pasientens mangel på ansvarlighet og manglende evne til å sette pris på karakteren, meningen og konsekvensene av forsøket og til å formulere egne ønsker tilsvarende

26. Mislighold, f.eks. på grunn av

    1. Narkotikaavhengighet eller rusmisbruk som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
    2. Avslag på blodprodukter under behandling
    3. Bytte av bosted til utlandet
    4. lignende omstendigheter som ser ut til å gjøre protokollbehandling eller langtidsoppfølging umulig
27. Pasienter som har et avhengighetsforhold eller arbeidsgiver-ansatt-forhold til sponsoren eller etterforskeren
28. Forpliktelse til en institusjon etter rettslig eller offisiell ordre