TisaGenlecleucel chez les patients âgés atteints d'un lymphome non hodgkinien agressif récidivant ou primaire réfractaire à cellules B (TIGER-CTL019)

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé écrit, signé et daté doit être obtenu avant la participation à l'étude
2. Patients présentant une première rechute d'un lymphome non hodgkinien (LNHa) à cellules B agressif dans les 365 jours suivant une immunochimiothérapie de première intention contenant du rituximab et de l'anthracycline ou un LNHa réfractaire au traitement de première intention (sans obtenir de RC ou de RP), qui ne sont pas éligibles pour une greffe de cellules souches autologue ou allogénique, définie par un âge > 65 ans, ou > 60 ans avec un score HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoïetic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) et pas plus de 80 ans.

3. LNHa confirmé histologiquement (par une évaluation histopathologique locale) lors d'une rechute ou d'une progression due à une maladie réfractaire après un traitement de première intention. aNHL est défini par la liste suivante de sous-types :

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblastique, immunoblastique, anaplasique)
   2. Classe FL 3B
   3. Lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/riche en histiocytes (T/HRBCL)
   4. DLBCL associé à une inflammation chronique
   5. Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
   6. Lymphome ALK+ à grandes cellules B
   7. Lymphome à cellules B, inclassable, (avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le LH classique)
   8. Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6
   9. Lymphome à cellules B de haut grade, SAI
   10. HHV8+ DLBCL, SAI
   11. DLBCL transformé à partir d'un lymphome folliculaire
   12. DLBCL transformé à partir d'un lymphome de la zone marginale
   13. DLBCL, type jambe

4. Maladie mesurable :

   1. Lésions ganglionnaires > 15 mm dans le grand axe, quelle que soit la longueur du petit axe, et/ou
   2. Lésions extraganglionnaires (en dehors des ganglions lymphatiques ou de la masse ganglionnaire, mais incluant le foie et la rate) > 10 mm dans l'axe long ET court
5. Statut de performance ECOG 0-2

6. Fonction organique adéquate :

   un. Fonction rénale définie comme : i. Taux de filtration glomérulaire estimé de la créatinine sérique GFR ≥ 30 ml/min b. Fonction hépatique définie comme : i. ALT et AST ≤ 5 × LSN, sauf pour les troubles fonctionnels liés à un LNH. ii. Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN OU pour une altération fonctionnelle liée à un LNH c. Fonction adéquate de la moelle osseuse (indépendamment de la transfusion) définie comme : i. GB ≥2500/µL ii. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/µL iii. Plaquettes ≥50 000/µL iv. Hémoglobine > 8,0 g/dl d. Niveau minimal de fonction pulmonaire défini comme : i. Dyspnée nulle ou légère (≤ Grade 1) ii. oxygénation pulsée ≥ 91% sur air ambiant

7. Espérance de vie de plus de six mois
8. Les femmes doivent être ménopausées ou post-ménopausées ou confirmées comme n'ayant pas le potentiel de procréer
9. Les participants masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer sont éligibles pour participer s'ils acceptent les méthodes contraceptives décrites dans le protocole de l'étude

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de la transformation de Richter, d'un lymphome de Burkitt ou d'un lymphome primitif du SNC (PCNSL)
2. Traitement antérieur avec une thérapie anti-CD19, une thérapie adoptive par lymphocytes T ou tout autre produit de thérapie génique antérieur
3. Traitement avec tout traitement anticancéreux de deuxième ligne dirigé contre le lymphome avant l'inscription, à l'exception de la corticothérapie intermittente. Après l'inscription, la thérapie de transition est autorisée pour le contrôle de la maladie.
4. Les patients présentant une atteinte active du SNC sont exclus, sauf si l'atteinte du SNC a été traitée efficacement (c'est-à-dire le patient est asymptomatique) et le traitement local était > 4 semaines avant l'inscription
5. Transplantation allogénique de moelle osseuse (GCSH) antérieure
6. Infection active par l'hépatite B, l'hépatite C ou l'hépatite E
7. Patients séropositifs
8. Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée menaçant le pronostic vital (par ex. hémoculture positive ≤ 72 heures avant la perfusion)

9. L'une des conditions cardiovasculaires suivantes :

   1. Angor instable, infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien (CABG) ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le dépistage,
   2. FEVG < 45 % tel que déterminé par ECHO lors du dépistage, sauf pour les troubles fonctionnels liés à un LNH,
   3. Classe fonctionnelle NYHA III ou IV (Chavey et al. 2001) au dépistage,
   4. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, type Mobitz II) et bloc AV du troisième degré, à moins qu'ils ne soient correctement contrôlés par l'implantation d'un stimulateur cardiaque,
   5. QTcF au repos ≥ 450 msec (homme) ou ≥ 460 msec (femme) lors du dépistage ou incapacité à déterminer l'intervalle QTcF,
   6. Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique, ou l'un des éléments suivants :
   7. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou
   8. Médicament(s) concomitant(s) avec un "risque connu de torsades de pointe" par www.qtdrugs.org qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par des médicaments alternatifs sûrs.

10. Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est nécessaire avant l'entrée à l'étude)
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l'étude
    3. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    4. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve de récidive pendant au moins 3 ans avant l'étude
    5. Une tumeur maligne primaire qui a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 3 ans
11. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes) et femmes dont la ménopause/post-ménopause n'est pas confirmée. Ou des femmes capables d'accoucher.
12. Intolérance aux excipients du produit cellulaire tisagenlecleucel
13. Actif ou antécédents de troubles inflammatoires ou de maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception du vitiligo ou de l'asthme infantile résolu
14. Tuberculose active
15. Exposition à tout agent expérimental (s) dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude
16. Chimiothérapie moins de 2 semaines avant la leucaphérèse
17. Radiothérapie simultanée à la perfusion de tisagenlecleucel (la radiothérapie entre la leucaphérèse et le jour -6 avant la perfusion de tisagenlecleucel est autorisée)
18. Nécessité continue de corticostéroïdes systémiques> 10 mg d'équivalent prednisone par jour. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
19. Antécédents d'immunodéficience primaire active
20. Chirurgie majeure (définie comme l'ouverture d'au moins une cavité corporelle) dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude
21. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active au scanner de dépistage
22. Patients ayant des antécédents de traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4, d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
23. Traitement antérieur avec tout traitement anti-CD19/anti-CD3 ou tout autre traitement anti-CD19.
24. Traitement en cours dans le cadre d'un autre essai clinique thérapeutique avec des médicaments expérimentaux et non approuvés et des combinaisons de traitement
25. Manque de responsabilité du patient et incapacité à apprécier la nature, le sens et les conséquences de l'essai et à formuler ses propres souhaits en conséquence

26. Non-conformité, par ex. en raison de

    1. Dépendance à la drogue ou toxicomanie qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai
    2. Refus de produits sanguins pendant le traitement
    3. Changement de résidence à l'étranger
    4. toute circonstance similaire qui semble rendre impossible le traitement protocolaire ou le suivi à long terme
27. Patients ayant une relation de dépendance ou une relation employeur-employé avec le promoteur ou l'investigateur
28. Internement dans une institution sur ordre judiciaire ou officiel