TisaGenlecleucel u starších pacientů s prvním relapsem nebo primárním refrakterním agresivním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (TIGER-CTL019)

Kritéria pro zařazení:

1. Před účastí ve studii je nutné získat písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas
2. Pacienti s prvním relapsem agresivního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu (aNHL) během 365 dnů po imunochemoterapii první linie obsahující rituximab a antracykliny nebo aNHL refrakterní na terapii první linie (nedosáhli CR nebo PR), kteří nejsou vhodní pro autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk definovanou věkem > 65 let nebo > 60 let se skóre HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) a ne starší 80 let.

3. Histologicky potvrzená (místním histopatologickým vyšetřením) aNHL při relapsu nebo progresi v důsledku refrakterního onemocnění po terapii v první linii. aNHL je definována následujícím seznamem podtypů:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblastické, imunoblastické, anaplastické)
   2. FL stupeň 3B
   3. Velký B-lymfom bohatý na T-buňky/bohatý na histiocyty (T/HRBCL)
   4. DLBCL spojené s chronickým zánětem
   5. Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom
   6. ALK+ velkobuněčný B-lymfom
   7. B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, (se znaky mezi DLBCL a klasickým HL)
   8. B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6
   9. B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL transformovaný z folikulárního lymfomu
   12. DLBCL transformovaný z lymfomu marginální zóny
   13. DLBCL, typ nohy

4. Měřitelná nemoc:

   1. Nodální léze >15 mm v dlouhé ose, bez ohledu na délku krátké osy, a/nebo
   2. Extranodální léze (mimo lymfatické uzliny nebo masu uzlin, ale včetně jater a sleziny) > 10 mm v dlouhé A krátké ose
5. Stav výkonu ECOG 0-2

6. Přiměřená funkce orgánů:

   A. Funkce ledvin definovaná jako: i. Sérový kreatinin odhadovaná rychlost glomerulární filtrace GFR ≥ 30 ml/min b. Funkce jater definovaná jako: i. ALT a AST ≤ 5 × ULN, s výjimkou funkční poruchy související s aNHL. ii. Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO pro funkční poruchu související s NHL c. Přiměřená funkce kostní dřeně (bez ohledu na transfuzi) definovaná jako: i. WBC ≥2500/ul ii. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1000/µL iii. Krevní destičky ≥50 000/µL iv. Hemoglobin >8,0 g/dl d. Minimální úroveň plicní funkce definovaná jako: i. Žádná nebo mírná dušnost (≤ 1. stupeň) ii. pulzní oxygenace ≥ 91 % na vzduchu v místnosti

7. Očekávaná délka života více než šest měsíců
8. Ženy musí být v menopauzálním nebo postmenopauzálním stavu nebo musí být potvrzeno, že nemohou otěhotnět
9. Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s antikoncepčními metodami, jak je popsáno v protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s Richterovou transformací, Burkittovým lymfomem nebo primárním lymfomem CNS (PCNSL)
2. Předchozí léčba anti-CD19 terapií, adoptivní terapií T-buňkami nebo jakýmkoli předchozím produktem genové terapie
3. Léčba jakoukoli protinádorovou terapií druhé linie zaměřené na lymfom před zařazením, s výjimkou intermitentní terapie steroidy. Po zařazení je povolena překlenovací terapie pro kontrolu onemocnění.
4. Pacienti s aktivním postižením CNS jsou vyloučeni, kromě případů, kdy bylo postižení CNS účinně léčeno (tj. pacient je asymptomatický) a lokální léčba byla > 4 týdny před zařazením
5. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně (HSCT)
6. Aktivní infekce hepatitidy B, hepatitidy C nebo hepatitidy E
7. HIV pozitivní pacienti
8. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce (např. pozitivní hemokultura ≤ 72 hodin před infuzí)

9. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních stavů:

   1. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, bypass koronární artérie (CABG) nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před screeningem,
   2. LVEF < 45 % podle ECHO při screeningu s výjimkou funkčního poškození souvisejícího s NHL,
   3. NYHA funkční třída III nebo IV (Chavey et al. 2001) při screeningu,
   4. klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II) a AV blokáda třetího stupně, pokud nejsou adekvátně kontrolovány implantací kardiostimulátoru,
   5. Klidové QTcF ≥450 msec (muž) nebo ≥460 msec (žena) při screeningu nebo nemožnosti určit interval QTcF,
   6. Rizikové faktory pro Torsades de Point (TdP), včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze nebo kteréhokoli z následujících:
   7. Syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT, popř
   8. Souběžně podávané léky se „známým rizikem Torsades de Point“ na www.qtdrugs.org které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnými alternativními léky.

10. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

    1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
    2. In situ karcinom děložního čípku nebo prsu, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před studií
    3. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    4. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy alespoň 3 roky před studií
    5. Primární malignita, která byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 3 let
11. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy a ženy, u kterých není potvrzena menopauza/postmenopauza. Nebo ženy, které jsou schopné porodit.
12. Nesnášenlivost pomocných látek buněčného produktu tisagenlecleucel
13. Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé poruchy nebo autoimunitní onemocnění, které vyžadovaly systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu
14. Aktivní tuberkulóza
15. Expozice jakékoli zkoumané látce (látkám) během 4 týdnů před vstupem do studie
16. Chemoterapie méně než 2 týdny před leukaferézou
17. Současná radioterapie s infuzí tisagenlecleucelu (radioterapie mezi leukaferézou a dnem -6 před infuzí tisagenlecleucelu je povolena)
18. Trvalá nutnost systémových kortikosteroidů >10 mg denního ekvivalentu prednisonu. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
19. Historie aktivní primární imunodeficience
20. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako otevření alespoň jedné tělesné dutiny) během 4 týdnů před vstupem do studie
21. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření
22. Pacienti s anamnézou předchozí léčby protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4, jinými inhibitory imunitního kontrolního bodu
23. Předchozí léčba jakoukoli anti-CD19/anti-CD3 terapií nebo jakoukoli jinou anti-CD19 terapií.
24. Současná léčba v rámci jiné terapeutické klinické studie s experimentálními a neschválenými léky a kombinacemi léčby
25. Nedostatek odpovědnosti pacienta a neschopnost ocenit povahu, smysl a důsledky pokusu a odpovídajícím způsobem formulovat svá vlastní přání

26. Nedodržení, např. kvůli

    1. Drogová závislost nebo zneužívání látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
    2. Odmítnutí krevních produktů během léčby
    3. Změna bydliště do zahraničí
    4. jakékoli podobné okolnosti, které zřejmě znemožňují protokolární léčbu nebo dlouhodobé sledování
27. Pacienti, kteří mají vztah závislosti nebo vztah zaměstnavatel-zaměstnanec ke sponzorovi nebo zkoušejícímu
28. Závazek instituci na soudní nebo úřední příkaz