TisaGenlecleucel in pazienti anziani con linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B prima recidivato o refrattario primario (TIGER-CTL019)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto, firmato e datato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio
2. Pazienti con prima recidiva di linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B (aNHL) entro 365 giorni dopo l'immunochemioterapia di prima linea contenente rituximab e antracicline o un NHL refrattario alla terapia di prima linea (che non ha raggiunto una CR o PR), che non sono idonei per trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche, definito dall'età > 65 anni o > 60 anni con un punteggio HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) e non più vecchio di 80 anni.

3. ANHL confermato istologicamente (mediante valutazione istopatologica locale) in recidiva o progressione dovuta a malattia refrattaria dopo terapia di prima linea. aNHL è definito dal seguente elenco di sottotipi:

   1. DLBCL, NAS (GCB, ABC, centroblastico, immunoblastico, anaplastico)
   2. FL grado 3B
   3. Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/ricco di istiociti (T/HRBCL)
   4. DLBCL associato a infiammazione cronica
   5. Linfoma intravascolare a grandi cellule B
   6. Linfoma ALK+ a grandi cellule B
   7. Linfoma a cellule B, non classificabile, (con caratteristiche intermedie tra DLBCL e HL classico)
   8. Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6
   9. Linfoma a cellule B di alto grado, NAS
   10. HHV8+ DLBCL, NAS
   11. DLBCL trasformato da linfoma follicolare
   12. DLBCL trasformato da linfoma della zona marginale
   13. DLBCL, tipo gamba

4. Malattia misurabile:

   1. Lesioni linfonodali >15 mm sull'asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell'asse corto, e/o
   2. Lesioni extranodali (al di fuori del linfonodo o della massa linfonodale, ma inclusi fegato e milza) >10 mm in asse lungo E corto
5. Performance status ECOG 0-2

6. Adeguata funzione degli organi:

   UN. Funzione renale definita come: i. Velocità di filtrazione glomerulare stimata della creatinina sierica GFR ≥ 30 ml/min b. Funzione epatica definita come: i. ALT e AST ≤ 5 × ULN, ad eccezione di una compromissione funzionale correlata a NHL. ii. Bilirubina ≤2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤3,0 × ULN e la bilirubina diretta ≤1,5 ​​× ULN OPPURE per compromissione funzionale correlata a NHL c. Adeguata funzionalità del midollo osseo (indipendentemente dalla trasfusione) definita come: i. WBC ≥2500/µL ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000/µL iii. Piastrine ≥50.000/µL iv. Emoglobina >8,0 g/dl d. Livello minimo di funzionalità polmonare definito come: i. Dispnea assente o lieve (≤ Grado 1) ii. ossigenazione pulsata ≥ 91% in aria ambiente

7. Aspettativa di vita superiore a sei mesi
8. Le donne devono essere in stato di menopausa o post-menopausa o devono essere confermate come non potenzialmente fertili
9. I partecipanti di sesso maschile con partner femminili in età fertile possono partecipare se accettano metodi contraccettivi come descritto nel protocollo di studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con trasformazione di Richter, linfoma di Burkitt o linfoma primario del SNC (PCNSL)
2. Trattamento precedente con terapia anti-CD19, terapia con cellule T adottive o qualsiasi precedente prodotto di terapia genica
3. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale di seconda linea diretta al linfoma prima dell'arruolamento, ad eccezione della terapia steroidea intermittente. Dopo l'arruolamento, è consentita la terapia ponte per il controllo della malattia.
4. I pazienti con coinvolgimento attivo del SNC sono esclusi, a meno che il coinvolgimento del SNC sia stato trattato in modo efficace (es. il paziente è asintomatico) e il trattamento locale era >4 settimane prima dell'arruolamento
5. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo (HSCT)
6. Infezione attiva da epatite B, epatite C o epatite E
7. Pazienti sieropositivi
8. Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)

9. Una delle seguenti condizioni cardiovascolari:

   1. Angina instabile, infarto del miocardio, bypass coronarico (CABG) o ictus entro 6 mesi prima dello screening,
   2. LVEF <45% come determinato da ECHO allo screening ad eccezione di una compromissione funzionale correlata a NHL,
   3. Classe funzionale NYHA III o IV (Chavey et al. 2001) allo screening,
   4. Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, Mobitz tipo II) e blocco AV di terzo grado, a meno che non siano adeguatamente controllati dall'impianto di pacemaker,
   5. QTcF a riposo ≥450 msec (maschi) o ≥460 msec (femmine) allo screening o incapacità di determinare l'intervallo QTcF,
   6. Fattori di rischio per Torsades de Point (TdP), inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica, o uno qualsiasi dei seguenti:
   7. Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o
   8. Farmaci concomitanti con un "rischio noto di torsione di punta" per www.qtdrugs.org che non può essere interrotto o sostituito da farmaci alternativi sicuri.

10. Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

    1. Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
    2. Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
    3. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    4. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
    5. Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato e in remissione completa per ≥ 3 anni
11. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento) e donne che non sono confermate in menopausa/post-menopausa. O donne capaci di partorire.
12. Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare tisagenlecleucel
13. Attivo o anamnesi di disturbi infiammatori o malattie autoimmuni che hanno richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione della vitiligine o dell'asma infantile risolto
14. Tubercolosi attiva
15. Esposizione a qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
16. Chemioterapia meno di 2 settimane prima della leucaferesi
17. Radioterapia simultanea all'infusione di tisagenlecleucel (è consentita la radioterapia tra la leucaferesi e il giorno -6 prima dell'infusione di tisagenlecleucel)
18. Necessità continua di corticosteroidi sistemici >10 mg al giorno di prednisone equivalente. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
19. Storia di immunodeficienza primaria attiva
20. Chirurgia maggiore (definita come apertura di almeno una cavità corporea) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
21. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC di screening
22. Pazienti con una storia di precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4, altri inibitori del checkpoint immunitario
23. Trattamento precedente con qualsiasi terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19.
24. Trattamento in corso all'interno di un altro studio clinico terapeutico con farmaci sperimentali e non approvati e combinazioni terapeutiche
25. Mancanza di responsabilità del paziente e incapacità di apprezzare la natura, il significato e le conseguenze del processo e di formulare i propri desideri in modo corrispondente

26. Inosservanza, ad es. a causa di

    1. Dipendenza da droghe o abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione
    2. Rifiuto di emoderivati ​​durante il trattamento
    3. Cambio di residenza all'estero
    4. qualsiasi circostanza simile che sembri rendere impossibile il trattamento protocollare o il follow-up a lungo termine
27. Pazienti che hanno un rapporto di dipendenza o rapporto di datore di lavoro-dipendente con lo sponsor o lo sperimentatore
28. Impegno presso un'istituzione su ordine giudiziario o ufficiale