TisaGenlecleucel bij oudere patiënten met eerste recidiverend of primair refractair agressief B-cel non-hodgkinlymfoom (TIGER-CTL019)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
2. Patiënten met een eerste terugval van agressief B-cel non-hodgkinlymfoom (aNHL) binnen 365 dagen na rituximab- en anthracycline-bevattende eerstelijns immunochemotherapie of een NHL die ongevoelig is voor eerstelijnstherapie (die geen CR of PR bereikt), die niet in aanmerking komen voor autologe of allogene stamceltransplantatie, gedefinieerd door leeftijd > 65 jaar, of > 60 jaar met een HCT-CI-score > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) en niet ouder dan 80 jaar.

3. Histologisch bevestigd (door lokale histopathologische beoordeling) aNHL bij terugval of progressie als gevolg van refractaire ziekte na eerstelijnstherapie. aNHL wordt gedefinieerd door de volgende lijst met subtypen:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch)
   2. FL graad 3B
   3. T-celrijk/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom (T/HRBCL)
   4. DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking
   5. Intravasculair grootcellig B-cellymfoom
   6. ALK+ grootcellig B-cellymfoom
   7. B-cellymfoom, niet classificeerbaar, (met kenmerken tussen DLBCL en klassieke HL)
   8. Hoogwaardig B-cellymfoom met herschikkingen van MYC en BCL2 en/of BCL6
   9. Hooggradig B-cellymfoom, NNO
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL getransformeerd van folliculair lymfoom
   12. DLBCL getransformeerd van lymfoom in de marginale zone
   13. DLBCL, beentype

4. Meetbare ziekte:

   1. Nodale laesies >15 mm in de lange as, ongeacht de lengte van de korte as, en/of
   2. Extranodale laesies (buiten de lymfeklier of knooppuntmassa, maar inclusief lever en milt) >10 mm in lange EN korte as
5. ECOG-prestatiestatus 0-2

6. Adequate orgaanfunctie:

   A. Nierfunctie gedefinieerd als: i. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van serumcreatinine GFR ≥ 30 ml/min b. Leverfunctie gedefinieerd als: i. ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN, behalve voor een NHL-gerelateerde functionele beperking. ii. Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die kunnen worden geïncludeerd als hun totale bilirubine ≤ 3,0 × ULN is en direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN OF voor een NHL-gerelateerde functiestoornis c. Adequate beenmergfunctie (ongeacht transfusie) gedefinieerd als: i. WBC ≥2500/µL ii. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1000/µL iii. Bloedplaatjes ≥50.000/µL iv. Hemoglobine >8,0 g/dl d. Minimum niveau van longfunctie gedefinieerd als: i. Geen of milde dyspnoe (≤ Graad 1) ii. pulsoxygenatie ≥ 91% op kamerlucht

7. Levensverwachting van meer dan zes maanden
8. Vrouwen moeten in de menopauze of postmenopauzale status verkeren of bevestigd hebben dat ze niet in staat zijn om zwanger te worden
9. Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met anticonceptiemethoden zoals beschreven in het onderzoeksprotocol

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met de transformatie van Richter, Burkitt-lymfoom of primair CZS-lymfoom (PCNSL)
2. Voorafgaande behandeling met anti-CD19-therapie, adoptieve T-celtherapie of een eerder gentherapieproduct
3. Behandeling met elke op lymfoom gerichte tweedelijnsbehandeling tegen kanker voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van intermitterende steroïdetherapie. Na inschrijving is overbruggingstherapie toegestaan ​​voor ziektebestrijding.
4. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid worden uitgesloten, behalve als de CZS-betrokkenheid effectief is behandeld (d.w.z. de patiënt is asymptomatisch) en de lokale behandeling was >4 weken vóór inschrijving
5. Eerdere allogene beenmergtransplantatie (HSCT)
6. Actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C of hepatitis E
7. HIV-positieve patiënten
8. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie (bijv. bloedkweek positief ≤ 72 uur voor infusie)

9. Een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen:

   1. Instabiele angina, myocardinfarct, coronaire bypassoperatie (CABG) of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening,
   2. LVEF <45% zoals bepaald door ECHO bij screening behalve voor een NHL-gerelateerde functionele beperking,
   3. NYHA functionele klasse III of IV (Chavey et al. 2001) bij screening,
   4. Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II) en derdegraads AV-blok, tenzij adequaat onder controle gehouden door pacemakerimplantatie,
   5. QTcF in rust ≥450 msec (mannelijk) of ≥460 msec (vrouwelijk) bij screening of onvermogen om het QTcF-interval te bepalen,
   6. Risicofactoren voor Torsades de Point (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie, of een van de volgende:
   7. Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of
   8. Gelijktijdige medicatie(s) met een "Bekend risico op Torsades de Point" volgens www.qtdrugs.org die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie.

10. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

    1. Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
    2. In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek
    3. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    4. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek
    5. Een primaire maligniteit die volledig is gereseceerd en in volledige remissie is sinds ≥ 3 jaar
11. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen en vrouwen van wie niet is bevestigd dat ze in de menopauze/postmenopauze zijn. Of vrouwen die kunnen bevallen.
12. Intolerantie voor de hulpstoffen van het celproduct tisagenlecleucel
13. Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire aandoeningen of auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren, met uitzondering van vitiligo of verdwenen astma bij kinderen
14. Actieve tuberculose
15. Blootstelling aan (een) onderzoeksmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
16. Chemotherapie minder dan 2 weken voor leukaferese
17. Gelijktijdige radiotherapie met tisagenlecleucel-infusie (radiotherapie tussen leukaferese en dag -6 vóór tisagenlecleucel-infusie is toegestaan)
18. Doorlopende noodzaak voor systemische corticosteroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
19. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
20. Grote operatie (gedefinieerd als het openen van ten minste één lichaamsholte) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van de studie
21. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-scan
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PDL2-, anti-CTLA-4-antilichamen, andere immuuncontrolepuntremmers
23. Voorafgaande behandeling met een anti-CD19/anti-CD3-therapie of een andere anti-CD19-therapie.
24. Huidige behandeling binnen een ander therapeutisch klinisch onderzoek met experimentele en niet-goedgekeurde geneesmiddelen en behandelingscombinaties
25. Gebrek aan verantwoordelijkheid van de patiënt en onvermogen om de aard, betekenis en gevolgen van het onderzoek te waarderen en zijn/haar eigen wensen dienovereenkomstig te formuleren

26. Niet-naleving, b.v. vanwege

    1. Drugsverslaving of drugsmisbruik dat de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren
    2. Weigering van bloedproducten tijdens de behandeling
    3. Verandering van woonplaats naar het buitenland
    4. soortgelijke omstandigheden die protocolbehandeling of langdurige follow-up onmogelijk lijken te maken
27. Patiënten die een afhankelijkheidsrelatie of een werkgever-werknemerrelatie hebben met de opdrachtgever of de onderzoeker
28. Toewijding aan een instelling op gerechtelijk of officieel bevel