ТизаГенлеклеуцел у пожилых пациентов с первым рецидивом или первичной рефрактерной агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомой (TIGER-CTL019)

Критерии включения:

1. Письменное, подписанное и датированное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
2. Пациенты с первым рецидивом агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы (аНХЛ) в течение 365 дней после иммунохимиотерапии первой линии, содержащей ритуксимаб и антрациклин, или с НХЛ, рефрактерной к терапии первой линии (не достигшими ПР или ЧО), которые не соответствуют критериям для аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток, определяемой по возрасту > 65 лет или > 60 лет с оценкой HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity). -index-hct-ci) и не старше 80 лет.

3. Гистологически подтвержденная (локальной гистопатологической оценкой) аНХЛ при рецидиве или прогрессировании вследствие рефрактерного заболевания после терапии первой линии. aNHL определяется следующим списком подтипов:

   1. DLBCL, БДУ (GCB, ABC, центробластный, иммунобластный, анапластический)
   2. ФЛ класс 3Б
   3. Крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами (T/HRBCL)
   4. ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением
   5. Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома
   6. ALK+ крупноклеточная В-клеточная лимфома
   7. В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации (с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической ЛХ)
   8. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6
   9. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ
   10. HHV8+ DLBCL, БДУ
   11. DLBCL, трансформированная из фолликулярной лимфомы
   12. DLBCL, трансформированная из лимфомы маргинальной зоны
   13. DLBCL, ножной тип

4. Измеряемое заболевание:

   1. Узловые поражения >15 мм по длинной оси, независимо от длины короткой оси, и/или
   2. Экстранодальные поражения (вне лимфатических узлов или узловых образований, но включая печень и селезенку)> 10 мм по длинной И короткой оси
5. Состояние производительности ECOG 0-2

6. Адекватная функция органов:

   а. Функция почек определяется как: i. Оценка креатинина сыворотки, скорость клубочковой фильтрации, СКФ ≥ 30 мл/мин b. Функция печени определяется как: i. АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН, за исключением функциональных нарушений, связанных с НХЛ. II. Билирубин ≤2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если их общий билирубин составляет ≤3,0 × ВГН и прямой билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ при функциональных нарушениях, связанных с НХЛ c. Адекватная функция костного мозга (независимо от трансфузии), определяемая как: i. WBC ≥2500/мкл ii. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >1000/мкл iii. Тромбоциты ≥50 000/мкл iv. Гемоглобин >8,0 г/дл d. Минимальный уровень легочной функции определяется как: i. Отсутствие одышки или легкая одышка (≤ степени 1) ii. импульсная оксигенация ≥ 91% на комнатном воздухе

7. Ожидаемая продолжительность жизни более шести месяцев
8. Женщины должны находиться в менопаузальном или постменопаузальном периоде или подтверждено отсутствие детородного потенциала.
9. Участники-мужчины с партнершами-женщинами детородного возраста имеют право на участие, если они согласны на методы контрацепции, как описано в протоколе исследования.

Критерий исключения:

1. Пациенты с трансформацией Рихтера, лимфомой Беркитта или первичной лимфомой ЦНС (ПЛЦНС)
2. Предшествующее лечение анти-CD19-терапией, адоптивной Т-клеточной терапией или любым предшествующим продуктом генной терапии.
3. Лечение любой противоопухолевой терапией второй линии, направленной против лимфомы, до включения в исследование, за исключением прерывистой терапии стероидами. После регистрации разрешена промежуточная терапия для контроля заболевания.
4. Пациенты с активным поражением ЦНС исключаются, за исключением случаев, когда поражение ЦНС было эффективно вылечено (т. пациент бессимптомный) и местное лечение проводилось > 4 недель до включения
5. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга (ТГСК)
6. Инфекция активного гепатита В, гепатита С или гепатита Е
7. ВИЧ-положительные пациенты
8. Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии)

9. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

   1. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное шунтирование (АКШ) или инсульт в течение 6 месяцев до скрининга,
   2. ФВ ЛЖ <45% по данным ЭХО при скрининге, за исключением функциональных нарушений, связанных с НХЛ,
   3. Функциональный класс III или IV по NYHA (Chavey et al. 2001) при скрининге,
   4. Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, Мобитц II типа) и АВ-блокада третьей степени, если адекватно не контролируется имплантацией кардиостимулятора,
   5. QTcF в покое ≥450 мс (мужчины) или ≥460 мс (женщины) при скрининге или невозможности определить интервал QTcF,
   6. Факторы риска Torsades de Point (TdP), в том числе нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, сердечная недостаточность в анамнезе или клинически значимая/симптоматическая брадикардия в анамнезе, или любое из следующего:
   7. Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или
   8. Сопутствующие лекарства с «Известным риском Torsades de Point» на сайте www.qtdrugs.org которые нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами.

10. Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:

    1. Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (до включения в исследование требуется адекватное заживление раны)
    2. Карцинома in situ шейки матки или молочной железы, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до исследования.
    3. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    4. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до исследования
    5. Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥ 3 лет.
11. Беременные или кормящие (кормящие) женщины и женщины, у которых не подтвержден менопаузальный/постменопаузальный период. Или женщины, способные рожать.
12. Непереносимость вспомогательных веществ клеточного продукта тисагенлеклеуцель
13. Активные или имеющиеся в анамнезе воспалительные заболевания или аутоиммунные заболевания, требующие системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением витилиго или разрешенной детской астмы.
14. Активный туберкулез
15. Воздействие любого исследуемого агента(ов) в течение 4 недель до включения в исследование
16. Химиотерапия менее чем за 2 недели до лейкафереза
17. Одновременная лучевая терапия с инфузией тисагенлеклеуцела (разрешена лучевая терапия между лейкаферезом и днем ​​-6 перед инфузией тисагенлеклеуцела)
18. Постоянная потребность в системных кортикостероидах > 10 мг эквивалента преднизона в день. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
19. История активного первичного иммунодефицита
20. Серьезная операция (определяемая как открытие как минимум одной полости тела) в течение 4 недель до включения в исследование
21. История идиопатического легочного фиброза, лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ
22. Пациенты с предшествующим лечением антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PDL2, анти-CTLA-4, другими ингибиторами иммунных контрольных точек в анамнезе.
23. Предшествующее лечение любой анти-CD19/анти-CD3-терапией или любой другой анти-CD19-терапией.
24. Текущее лечение в рамках другого терапевтического клинического исследования с использованием экспериментальных и неутвержденных препаратов и комбинаций лечения
25. Безответственность и неспособность пациента оценить характер, значение и последствия судебного разбирательства и соответствующим образом сформулировать собственные пожелания

26. Несоответствие, т.е. из-за

    1. Зависимость от наркотиков или злоупотребление психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования
    2. Отказ от препаратов крови во время лечения
    3. Смена места жительства за границей
    4. любые подобные обстоятельства, которые делают лечение по протоколу или долгосрочное наблюдение невозможным
27. Пациенты, находящиеся в отношениях зависимости или отношений между работодателем и работником по отношению к спонсору или исследователю.
28. Направление в учреждение по судебному или официальному распоряжению