TisaGenlecleucel u pacjentów w podeszłym wieku z pierwszym nawrotem lub pierwotnie opornym na leczenie agresywnym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (TIGER-CTL019)

Kryteria przyjęcia:

1. Przed wzięciem udziału w badaniu należy uzyskać pisemną, podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę
2. Pacjenci z pierwszym nawrotem agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B (aNHL) w ciągu 365 dni po immunochemioterapii pierwszego rzutu zawierającej rytuksymab i antracyklinę lub NHL oporny na leczenie pierwszego rzutu (nieosiągający CR lub PR), którzy nie kwalifikują się do autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, zdefiniowanych na podstawie wieku > 65 lat lub > 60 lat z wynikiem HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) i nie starsze niż 80 lat.

3. Potwierdzony histologicznie (na podstawie miejscowej oceny histopatologicznej) aNHL w fazie nawrotu lub progresji z powodu choroby opornej na leczenie po leczeniu pierwszego rzutu. aNHL jest zdefiniowany przez następującą listę podtypów:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblastyczna, immunoblastyczna, anaplastyczna)
   2. FL klasa 3B
   3. Bogaty w komórki T/bogaty w histiocyty chłoniak z dużych komórek B (T/HRBCL)
   4. DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym
   5. Wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B
   6. ALK+ chłoniak z dużych komórek B
   7. Chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny (z cechami pośrednimi między DLBCL a klasycznym HL)
   8. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6
   9. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL transformowany z chłoniaka grudkowego
   12. DLBCL przekształcony z chłoniaka strefy brzeżnej
   13. DLBCL, typ nogi

4. Mierzalna choroba:

   1. Zmiany węzłowe >15 mm w osi długiej, niezależnie od długości osi krótkiej i/lub
   2. Zmiany pozawęzłowe (poza węzłem chłonnym lub masą węzłową, ale obejmują wątrobę i śledzionę) >10 mm w osi długiej ORAZ krótkiej
5. Stan wydajności ECOG 0-2

6. Odpowiednia funkcja narządów:

   A. Czynność nerek zdefiniowana jako: Stężenie kreatyniny w surowicy szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR ≥ 30 ml/min b. Czynność wątroby zdefiniowana jako: AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN, z wyjątkiem upośledzenia czynnościowego związanego z NHL. II. Bilirubina ≤2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć, jeśli ich stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤3,0 × ULN, a bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​× ULN LUB w przypadku upośledzenia czynnościowego związanego z NHL c. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (niezależnie od transfuzji) zdefiniowana jako: WBC ≥2500/µl ii. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1000/µl iii. Płytki krwi ≥50 000/µL iv. Hemoglobina >8,0 g/dl d. Minimalny poziom czynności płuc określony jako: Brak duszności lub łagodna duszność (≤ stopień 1) ii. natlenienie pulsacyjne ≥ 91% na powietrzu pokojowym

7. Oczekiwana długość życia ponad sześć miesięcy
8. Kobiety muszą być w okresie menopauzalnym lub postmenopauzalnym lub potwierdzić, że nie mogą zajść w ciążę
9. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, kwalifikują się do udziału, jeśli zgadzają się na metody antykoncepcji opisane w protokole badania

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z transformacją Richtera, chłoniakiem Burkitta lub pierwotnym chłoniakiem OUN (PCNSL)
2. Wcześniejsze leczenie terapią anty-CD19, terapią adopcyjną komórkami T lub jakimkolwiek wcześniejszym produktem terapii genowej
3. Leczenie dowolnym lekiem przeciwnowotworowym drugiego rzutu ukierunkowanym na chłoniaka przed włączeniem do badania, z wyjątkiem przerywanej terapii steroidowej. Po włączeniu do badania dozwolona jest terapia pomostowa w celu kontroli choroby.
4. Pacjenci z czynnym zajęciem OUN są wykluczeni, z wyjątkiem przypadków, gdy zajęcie OUN zostało skutecznie wyleczone (tj. pacjent jest bezobjawowy), a leczenie miejscowe trwało > 4 tygodnie przed włączeniem do badania
5. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (HSCT)
6. Czynne zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub wirusowe zapalenie wątroby typu E
7. Pacjenci zakażeni wirusem HIV
8. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. dodatni wynik posiewu krwi ≤ 72 godziny przed infuzją)

9. Dowolne z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych:

   1. niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub udar w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem,
   2. LVEF <45%, jak określono w ECHO podczas badania przesiewowego, z wyjątkiem upośledzenia czynnościowego związanego z NHL,
   3. III lub IV klasa czynnościowa NYHA (Chavey i wsp. 2001) podczas badań przesiewowych,
   4. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy typu Mobitza II) i blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, o ile nie są odpowiednio kontrolowane przez wszczepienie stymulatora,
   5. spoczynkowy QTcF ≥450 ms (mężczyźni) lub ≥460 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego lub niemożność określenia odstępu QTcF,
   6. Czynniki ryzyka Torsades de Point (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie lub którekolwiek z poniższych:
   7. Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub
   8. Leki towarzyszące ze „znanym ryzykiem wystąpienia Torsades de Point” według www.qtdrugs.org których nie można przerwać ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi.

10. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
    2. Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem
    3. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    4. Odpowiednio leczony rak in situ bez oznak nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem
    5. Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez ≥ 3 lata
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz kobiety, u których nie potwierdzono menopauzy/postmenopauzy. Albo kobiety, które są w stanie urodzić.
12. Nietolerancja substancji pomocniczych produktu komórkowego tisagenlecleucel
13. Aktywne lub w wywiadzie zaburzenia zapalne lub choroby autoimmunologiczne, które wymagały ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem bielactwa nabytego lub uleczonej astmy dziecięcej
14. Aktywna gruźlica
15. Ekspozycja na jakiekolwiek badane czynniki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
16. Chemioterapia mniej niż 2 tygodnie przed leukaferezą
17. Jednoczesna radioterapia z infuzją tisagenlecleucel (radioterapia między leukaferezą a dniem -6 przed infuzją tisagenlecleucel jest dozwolona)
18. Ciągłe zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy >10 mg dziennie, co odpowiada prednizonowi. Wziewne lub miejscowe steroidy i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
19. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
20. Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako otwarcie co najmniej jednej jamy ciała) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
21. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej
22. Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PDL2, anty-CTLA-4, innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego
23. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią anty-CD19/anty-CD3 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD19.
24. Bieżące leczenie w ramach innego terapeutycznego badania klinicznego z eksperymentalnymi i niezatwierdzonymi lekami i kombinacjami leczenia
25. Brak odpowiedzialności pacjenta i niezdolność do docenienia charakteru, znaczenia i konsekwencji procesu oraz odpowiedniego sformułowania własnych życzeń

26. Niezgodność, np. wskutek

    1. Uzależnienie od narkotyków lub nadużywanie substancji, które kolidowałyby ze współpracą z wymogami badania
    2. Odmowa produktów krwiopochodnych podczas leczenia
    3. Zmiana miejsca zamieszkania za granicą
    4. wszelkie podobne okoliczności, które wydają się uniemożliwiać leczenie zgodne z protokołem lub długoterminową obserwację
27. Pacjenci pozostający w stosunku zależności lub stosunku pracodawca-pracownik wobec sponsora lub badacza
28. Zobowiązanie do instytucji na podstawie nakazu sądowego lub oficjalnego