TisaGenlecleucel hos äldre patienter med första återfall eller primärt refraktärt aggressivt B-cells non-Hodgkin-lymfom (TIGER-CTL019)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt, undertecknat och daterat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien
2. Patienter med första återfall av aggressivt B-cells non-Hodgkin-lymfom (aNHL) inom 365 dagar efter rituximab- och antracyklininnehållande första linjens immunokemoterapi eller en NHL som är refraktär mot första linjens terapi (som inte uppnår en CR eller PR), som inte är berättigade för antingen autolog eller allogen stamcellstransplantation, definierad av ålder > 65 år, eller > 60 år med en HCT-CI-poäng > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) och inte äldre än 80 år.

3. Histologiskt bekräftad (genom lokal histopatologisk bedömning) aNHL vid återfall eller progression på grund av refraktär sjukdom efter frontlinjebehandling. aNHL definieras av följande lista med undertyper:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblastisk, immunoblastisk, anaplastisk)
   2. FL årskurs 3B
   3. T-cellsrikt/histiocytrikt stort B-cellslymfom (T/HRBCL)
   4. DLBCL i samband med kronisk inflammation
   5. Intravaskulärt stort B-cellslymfom
   6. ALK+ stort B-cellslymfom
   7. B-cellslymfom, oklassificerbart, (med egenskaper mellan DLBCL och klassisk HL)
   8. Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang
   9. Höggradigt B-cellslymfom, NOS
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL transformerad från follikulärt lymfom
   12. DLBCL transformerad från marginalzonens lymfom
   13. DLBCL, bentyp

4. Mätbar sjukdom:

   1. Nodallesioner >15 mm i den långa axeln, oavsett längden på den korta axeln, och/eller
   2. Extranodala lesioner (utanför lymfkörteln eller nodalmassan, men inklusive lever och mjälte) >10 mm i lång OCH kort axel
5. ECOG-prestandastatus 0-2

6. Tillräcklig organfunktion:

   a. Njurfunktion definierad som: i. Serumkreatinin uppskattad glomerulär filtrationshastighet GFR ≥ 30mL/min b. Leverfunktion definierad som: i. ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN, förutom en NHL-relaterad funktionsnedsättning. ii. Bilirubin ≤2,0 mg/dl förutom för patienter med Gilberts syndrom, som kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤3,0 × ULN och direkt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER för en NHL-relaterad funktionsnedsättning c. Tillräcklig benmärgsfunktion (oavsett transfusion) definierad som: i. WBC ≥2500/µL ii. Absolut neutrofilantal (ANC) >1000/µL iii. Blodplättar ≥50 000/µL iv. Hemoglobin >8,0 g/dl d. Miniminivå av lungfunktion definierad som: i. Ingen eller lätt dyspné (≤ grad 1) ii. pulssyresättning ≥ 91 % på rumsluft

7. Förväntad livslängd på mer än sex månader
8. Kvinnor måste vara i klimakteriet eller postmenopausalt status eller bekräftat att de inte har potential att bli barnafödande
9. Manliga deltagare med kvinnliga partner i fertil ålder är berättigade att delta om de samtycker till preventivmetoder enligt beskrivningen i studieprotokollet

Exklusions kriterier:

1. Patienter med Richters transformation, Burkitt-lymfom eller primärt CNS-lymfom (PCNSL)
2. Tidigare behandling med anti-CD19-terapi, adoptiv T-cellsterapi eller någon tidigare genterapiprodukt
3. Behandling med någon lymfominriktad andra linjens anticancerterapi före inskrivning med undantag för intermittent steroidbehandling. Efter inskrivning tillåts överbryggande behandling för sjukdomsbekämpning.
4. Patienter med aktivt CNS-engagemang exkluderas, förutom om CNS-engagemanget har behandlats effektivt (dvs. patienten är asymtomatisk) och lokal behandling var >4 veckor före inskrivningen
5. Tidigare allogen benmärgstransplantation (HSCT)
6. Aktiv hepatit B-, hepatit C- eller hepatit E-infektion
7. HIV-positiva patienter
8. Okontrollerad akut livshotande bakteriell, viral eller svampinfektion (t. blodkultur positiv ≤ 72 timmar före infusion)

9. Något av följande kardiovaskulära tillstånd:

   1. Instabil angina, hjärtinfarkt, kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller stroke inom 6 månader före screening,
   2. LVEF <45 % som fastställts av ECHO vid screening förutom en NHL-relaterad funktionsnedsättning,
   3. NYHA funktionsklass III eller IV (Chavey et al. 2001) vid screening,
   4. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II) och tredje gradens AV-block, såvida det inte kontrolleras adekvat av pacemakerimplantation,
   5. Vila QTcF ≥450 ms (man) eller ≥ 460 ms (kvinna) vid screening eller oförmåga att bestämma QTcF-intervallet,
   6. Riskfaktorer för Torsades de Point (TdP), inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt, eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi, eller något av följande:
   7. Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller
   8. Samtidig medicinering med en "känd risk för Torsades de Point" enligt www.qtdrugs.org som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicin.

10. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

    1. Tillräckligt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs innan studiestart)
    2. In situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande och utan tecken på återfall i minst 3 år före studien
    3. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    4. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på återfall i minst 3 år före studien
    5. En primär malignitet som är fullständigt resekerad och i fullständig remission i ≥ 3 år
11. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor och kvinnor som inte har bekräftats vara klimakteriet/postmenopausala. Eller kvinnor som är kapabla att föda barn.
12. Intolerans mot hjälpämnena i tisagenlecleucel-cellprodukten
13. Aktiv eller historia av inflammatoriska störningar eller autoimmuna sjukdomar som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, med undantag av vitiligo eller löst astma hos barn
14. Aktiv tuberkulos
15. Exponering för undersökningsmedel inom 4 veckor före studiestart
16. Kemoterapi mindre än 2 veckor före leukaferes
17. Samtidig strålbehandling med tisagenlecleucel-infusion (strålbehandling mellan leukaferes och dag -6 före tisagenlecleucel-infusion är tillåten)
18. Pågående behov av systemiska kortikosteroider >10mg dagliga prednisonekvivalenter. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
19. Historik med aktiv primär immunbrist
20. Större operation (definierad som att öppna minst en kroppshåla) inom 4 veckor före studiestart
21. Historik av idiopatisk lungfibros, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening CT-skanning
22. Patienter med en historia av tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4 antikroppar, andra immunkontrollpunktshämmare
23. Tidigare behandling med någon anti-CD19/anti-CD3-terapi eller någon annan anti-CD19-terapi.
24. Nuvarande behandling inom annan terapeutisk klinisk prövning med experimentella och ej godkända läkemedel och behandlingskombinationer
25. Patientens bristande ansvarighet och oförmåga att inse prövningens natur, innebörd och konsekvenser och att formulera sina egna önskemål på motsvarande sätt

26. Bristande efterlevnad, t.ex. på grund av

    1. Narkotikaberoende eller drogmissbruk som skulle störa samarbetet med kraven i prövningen
    2. Avslag på blodprodukter under behandling
    3. Byte av bostad till utlandet
    4. liknande omständigheter som verkar göra protokollbehandling eller långtidsuppföljning omöjlig
27. Patienter som har ett beroendeförhållande eller ett förhållande mellan arbetsgivare och anställd till sponsorn eller utredaren
28. Åtagande till en institution på rättslig eller officiell order