TisaGenlecleucel bei älteren Patienten mit erstmals rezidivierendem oder primär refraktärem aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (TIGER-CTL019)

Einschlusskriterien:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine schriftliche, unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung eingeholt werden
2. Patienten mit erstem Rückfall eines aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (aNHL) innerhalb von 365 Tagen nach Rituximab- und Anthrazyklin-haltiger Erstlinien-Immunchemotherapie oder aNHL, die gegenüber der Erstlinientherapie refraktär sind (kein Erreichen einer CR oder PR), die nicht geeignet sind für entweder autologe oder allogene Stammzelltransplantation, definiert als Alter > 65 Jahre, oder > 60 Jahre mit einem HCT-CI-Score > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) und nicht älter als 80 Jahre.

3. Histologisch bestätigt (durch lokale histopathologische Beurteilung) aNHL bei Rückfall oder Progression aufgrund einer refraktären Erkrankung nach Erstlinientherapie. aNHL wird durch die folgende Liste von Subtypen definiert:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch)
   2. FL-Klasse 3B
   3. T-Zell-reiches/Histiozyten-reiches großzelliges B-Zell-Lymphom (T/HRBCL)
   4. DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung
   5. Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
   6. ALK+ großzelliges B-Zell-Lymphom
   7. B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar (mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem HL)
   8. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen
   9. Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
   10. HHV8+ DLBCL, NR
   11. Aus follikulärem Lymphom transformiertes DLBCL
   12. DLBCL, transformiert aus Marginalzonen-Lymphom
   13. DLBCL, Beintyp

4. Messbare Krankheit:

   1. Knotenläsionen > 15 mm in der langen Achse, unabhängig von der Länge der kurzen Achse, und/oder
   2. Extranodale Läsionen (außerhalb des Lymphknotens oder der Knotenmasse, aber einschließlich Leber und Milz) > 10 mm in der langen UND kurzen Achse
5. ECOG-Leistungsstatus 0-2

6. Ausreichende Organfunktion:

   A. Nierenfunktion definiert als: i. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate des Serumkreatinins GFR ≥ 30 ml/min b. Leberfunktion definiert als: i. ALT und AST ≤ 5 × ULN, außer bei aNHL-bedingter Funktionsbeeinträchtigung. ii. Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt ODER bei einer NHL-bedingten Funktionsstörung c. Angemessene Knochenmarkfunktion (unabhängig von der Transfusion), definiert als: i. WBC ≥2500/µl ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/µl iii. Blutplättchen ≥50.000/µl iv. Hämoglobin >8,0 g/dl d. Mindestniveau der Lungenfunktion definiert als: i. Keine oder leichte Dyspnoe (≤ Grad 1) ii. Pulsoxygenierung ≥ 91 % der Raumluft

7. Lebenserwartung von mehr als sechs Monaten
8. Frauen müssen sich in der Menopause oder Postmenopause befinden oder es muss bestätigt sein, dass sie kein Potenzial zur Schwangerschaft haben
9. Männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie den im Studienprotokoll beschriebenen Verhütungsmethoden zustimmen

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Richter-Transformation, Burkitt-Lymphom oder primärem ZNS-Lymphom (PCNSL)
2. Vorherige Behandlung mit Anti-CD19-Therapie, adoptiver T-Zelltherapie oder einem früheren Gentherapieprodukt
3. Behandlung mit einer Lymphom-gerichteten Zweitlinien-Antikrebstherapie vor der Aufnahme mit Ausnahme der intermittierenden Steroidtherapie. Nach der Registrierung ist eine Überbrückungstherapie zur Krankheitskontrolle zulässig.
4. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung sind ausgeschlossen, es sei denn, die ZNS-Beteiligung wurde wirksam behandelt (d. h. Patient ist asymptomatisch) und die lokale Behandlung erfolgte > 4 Wochen vor der Aufnahme
5. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation (HSCT)
6. Aktive Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder Hepatitis-E-Infektion
7. HIV-positive Patienten
8. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. Blutkultur positiv ≤ 72 Stunden vor der Infusion)

9. Eine der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen:

   1. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening,
   2. LVEF < 45 %, bestimmt durch ECHO beim Screening, mit Ausnahme einer NHL-bedingten funktionellen Beeinträchtigung,
   3. NYHA Funktionsklasse III oder IV (Chavey et al. 2001) beim Screening,
   4. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II) und AV-Block dritten Grades, sofern nicht durch Schrittmacherimplantation angemessen kontrolliert,
   5. Ruhe-QTcF ≥450 ms (männlich) oder ≥460 ms (weiblich) beim Screening oder Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen,
   6. Risikofaktoren für Torsades de Point (TdP), einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie in der Vorgeschichte oder einer der folgenden Faktoren:
   7. Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familie oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder
   8. Begleitmedikation(en) mit einem „bekannten Risiko für Torsades de Point“ gemäß www.qtdrugs.org die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können.

10. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    1. Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (ausreichende Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich)
    2. In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor der Studie
    3. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    4. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor der Studie
    5. Eine primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und sich seit ≥ 3 Jahren in vollständiger Remission befindet
11. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen und Frauen, deren Menopause/Postmenopause nicht bestätigt ist. Oder Frauen, die gebären können.
12. Unverträglichkeit gegenüber den Hilfsstoffen des Tisagenlecleucel-Zellprodukts
13. Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderten, mit Ausnahme von Vitiligo oder abgeklungenem Asthma im Kindesalter
14. Aktive Tuberkulose
15. Exposition gegenüber einem oder mehreren Prüfmitteln innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt
16. Chemotherapie weniger als 2 Wochen vor der Leukapherese
17. Gleichzeitige Strahlentherapie zur Tisagenlecleucel-Infusion (Strahlentherapie zwischen Leukapherese und Tag -6 vor der Tisagenlecleucel-Infusion ist zulässig)
18. Fortdauernde Notwendigkeit für systemische Kortikosteroide > 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
19. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
20. Größere Operation (definiert als Öffnung mindestens einer Körperhöhle) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt
21. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening-CT-Scan
22. Patienten mit einer Vorbehandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PDL2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Vorgeschichte
23. Vorherige Behandlung mit einer Anti-CD19/Anti-CD3-Therapie oder einer anderen Anti-CD19-Therapie.
24. Aktuelle Behandlung im Rahmen einer anderen therapeutischen klinischen Studie mit experimentellen und nicht zugelassenen Arzneimitteln und Behandlungskombinationen
25. Fehlende Eigenverantwortung und Unfähigkeit des Patienten, Wesen, Sinn und Folgen der Studie einzuschätzen und eigene Wünsche entsprechend zu formulieren

26. Nichteinhaltung, z.B. wegen

    1. Drogenabhängigkeit oder Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
    2. Ablehnung von Blutprodukten während der Behandlung
    3. Wohnsitzwechsel ins Ausland
    4. alle ähnlichen Umstände, die eine Protokollbehandlung oder eine langfristige Nachsorge scheinbar unmöglich machen
27. Patienten, die in einem Abhängigkeits- oder Arbeitsverhältnis zum Sponsor oder Prüfer stehen
28. Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung