TisaGenlecleucel em pacientes idosos com linfoma não Hodgkin agressivo de células B primário recidivante ou refratário primário (TIGER-CTL019)

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito, assinado e datado deve ser obtido antes da participação no estudo
2. Pacientes com primeira recidiva de linfoma não Hodgkin agressivo de células B (aNHL) dentro de 365 dias após imunoquimioterapia de primeira linha contendo rituximabe e antraciclina ou aNHL refratário à terapia de primeira linha (não atingindo CR ou PR), que são inelegíveis para transplante autólogo ou alogênico de células-tronco, definido por idade > 65 anos ou > 60 anos com pontuação HCT-CI > 2 (https://qxmd.com/calculate/calculator_108/hematopoietic-cell-transplantation-specific-comorbidity -index-hct-ci) e não mais de 80 anos.

3. Histologicamente confirmado (por avaliação histopatológica local) aNHL em recidiva ou progressão devido a doença refratária após terapia de linha de frente. aNHL é definido pela seguinte lista de subtipos:

   1. DLBCL, NOS (GCB, ABC, centroblástico, imunoblástico, anaplásico)
   2. FL grau 3B
   3. Linfoma de grandes células B rico em células T/rico em histiócitos (T/HRBCL)
   4. DLBCL associado à inflamação crônica
   5. Linfoma intravascular de grandes células B
   6. ALK+ linfoma de grandes células B
   7. Linfoma de células B, inclassificável, (com características intermediárias entre DLBCL e LH clássico)
   8. Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6
   9. Linfoma de células B de alto grau, SOE
   10. HHV8+ DLBCL, NOS
   11. DLBCL transformado de linfoma folicular
   12. DLBCL transformado de linfoma de zona marginal
   13. DLBCL, tipo perna

4. Doença mensurável:

   1. Lesões nodais >15 mm no eixo longo, independentemente do comprimento do eixo curto e/ou
   2. Lesões extranodais (fora do linfonodo ou massa nodal, mas incluindo fígado e baço) >10 mm no eixo longo E curto
5. Status de desempenho ECOG 0-2

6. Função adequada dos órgãos:

   a. Função renal definida como: i. Taxa de filtração glomerular estimada de creatinina sérica GFR ≥ 30mL/min b. Função hepática definida como: i. ALT e AST ≤ 5 × LSN, exceto para comprometimento funcional relacionado a NHL. ii. Bilirrubina ≤2,0 mg/dl exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤1,5 ​​× LSN OU para comprometimento funcional relacionado a NHL c. Função adequada da medula óssea (independentemente da transfusão) definida como: i. WBC ≥2500/µL ii. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1000/µL iii. Plaquetas ≥50.000/µL iv. Hemoglobina >8,0 g/dl d. Nível mínimo de função pulmonar definido como: i. Nenhuma dispneia ou dispneia leve (≤ Grau 1) ii. oxigenação de pulso ≥ 91% em ar ambiente

7. Esperança de vida superior a seis meses
8. As mulheres devem estar na menopausa ou pós-menopausa ou confirmadas como não tendo potencial para engravidar
9. Participantes do sexo masculino com parceiras em idade fértil são elegíveis para participar se concordarem com os métodos contraceptivos descritos no protocolo do estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes com transformação de Richter, linfoma de Burkitt ou linfoma primário do SNC (PCNSL)
2. Tratamento prévio com terapia anti-CD19, terapia adotiva de células T ou qualquer produto de terapia genética anterior
3. Tratamento com qualquer terapia anticancerígena de segunda linha dirigida ao linfoma antes da inscrição, com exceção da terapia intermitente com esteroides. Após a inscrição, a terapia de ponte é permitida para o controle da doença.
4. Pacientes com envolvimento ativo do SNC são excluídos, exceto se o envolvimento do SNC tiver sido efetivamente tratado (ou seja, paciente é assintomático) e o tratamento local foi > 4 semanas antes da inscrição
5. Transplante alogênico prévio de medula óssea (TCTH)
6. Infecção ativa por hepatite B, hepatite C ou hepatite E
7. pacientes HIV positivos
8. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida (p. hemocultura positiva ≤ 72 horas antes da infusão)

9. Qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares:

   1. Angina instável, infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à triagem,
   2. FEVE <45% conforme determinado por ECO na triagem, exceto para comprometimento funcional relacionado a NHL,
   3. Classe funcional III ou IV da NYHA (Chavey et al. 2001) na triagem,
   4. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p.
   5. QTcF em repouso ≥450 ms (homem) ou ≥460 ms (mulher) na triagem ou incapacidade de determinar o intervalo QTcF,
   6. Fatores de risco para Torsades de Point (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática ou qualquer um dos seguintes:
   7. Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou
   8. Medicação(ões) concomitante(s) com um "Risco Conhecido de Torsades de Point" por www.qtdrugs.org que não pode ser descontinuado ou substituído por medicamentos alternativos seguros.

10. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária uma cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo)
    2. Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
    3. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    4. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
    5. Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 3 anos
11. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) e mulheres que não tenham confirmação de menopausa/pós-menopausa. Ou mulheres que são capazes de dar à luz.
12. Intolerância aos excipientes do produto celular tisagenlecleucel
13. Distúrbios inflamatórios ou doenças autoimunes ativos ou com história que exigiam esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, com exceção de vitiligo ou asma infantil resolvida
14. tuberculose ativa
15. Exposição a qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
16. Quimioterapia menos de 2 semanas antes da leucaférese
17. Radioterapia simultânea à infusão de tisagenlecleucel (radioterapia entre a leucaférese e o dia -6 antes da infusão de tisagenlecleucel é permitida)
18. Necessidade contínua de corticosteroides sistêmicos >10mg diários equivalentes a prednisona. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
19. História de imunodeficiência primária ativa
20. Cirurgia de grande porte (definida como a abertura de pelo menos uma cavidade corporal) nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo
21. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de triagem
22. Pacientes com histórico de tratamento anterior com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CTLA-4 e outros inibidores de checkpoint imunológico
23. Tratamento prévio com qualquer terapia anti-CD19/anti-CD3 ou qualquer outra terapia anti-CD19.
24. Tratamento atual dentro de outro ensaio clínico terapêutico com drogas experimentais e não aprovadas e combinações de tratamento
25. A falta de responsabilidade do paciente e a incapacidade de apreciar a natureza, o significado e as consequências do estudo e de formular seus próprios desejos de forma correspondente

26. Não conformidade, por ex. devido a

    1. Dependência de drogas ou abuso de substâncias que interfiram na cooperação com os requisitos do estudo
    2. Recusa de hemoderivados durante o tratamento
    3. Mudança de residência para o estrangeiro
    4. quaisquer circunstâncias semelhantes que pareçam impossibilitar o tratamento de protocolo ou o acompanhamento a longo prazo
27. Pacientes que têm uma relação de dependência ou relação empregador-empregado com o patrocinador ou o investigador
28. Internação a uma instituição por ordem judicial ou oficial