Sikkerhed og tolerabilitet af SYNB1891-injektion alene eller i kombination med atezolizumab hos voksne forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. I stand til og villig til frivilligt at gennemføre processen med informeret samtykke (patient eller patientens repræsentant).
2. Voksne i alderen ≥ 18 år (på dagen for underskrivelse af informeret samtykke) med histologisk eller cytologisk bekræftet stadium III eller IV fremskreden/metastatisk solid tumor eller lymfom, som ikke er kirurgisk resecerbart, og for hvilke der ikke er tilgængelige terapeutiske muligheder for at forlænge overlevelse eller for som patienten ikke er kandidat til standardbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus ≤ 1.
4. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
5. ≥ 1 injicerbar, målbar (≥ 10 mm i diameter eller ≥ 15 mm for knudelæsioner), kvalificeret læsion som defineret af RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009), iRECIST (Seymour et al. 2017) og/eller LYRIC (Cheson et al. al 2016) og som vurderet af efterforskeren. Berettigede læsioner skal være ikke-viscerale og må ikke være lokaliseret i hverken thorax-, abdominal- eller bækkenhulerne eller i kraniet og skal være modtagelige for perkutan injektion og væk fra større blodkar eller neurologiske strukturer.
6. I stand til at levere biopsier til biomarkøranalyse fra injicerede og (hvis tilgængelige) ikke-injicerede læsioner ved baseline og andre tidspunkter under undersøgelsen.
7. Normal iltning uden brug af supplerende ilt.

8. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som følger:

   1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) udført inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling, forudsat at patienten ikke har modtaget nogen potentielle kardiotoksiske midler i den mellemliggende periode . Symptomer relateret til venstre ventrikulær dysfunktion, hjertearytmi eller hjerteiskæmi skal alle være < grad 1.
   2. QTc-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) < 480 msek ved screening.

9. Laboratorieværdier inden for følgende intervaller:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/µL
   • Lymfocyttal ≥ 500/µL
   • Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L1 (patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium)
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN (forhøjet indirekte bilirubin på grund af Gilberts syndrom er tilladt)
   • Aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN (AST og ALT ≤ 5 × ULN for deltagere med levermetastaser og alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN for deltagere med lever- eller knoglemetastaser)
   • Albumin ≥ 2,5 g/dL
   • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte brug af antikoagulantia
   • (skjoldbruskkirtelstimulerende hormon) TSH inden for det normale referenceområde eller ved stabil thyreoideasubstitutionsterapi

10. Accepter at bruge en acceptabel præventionsmetode efter informeret samtykke, under hele undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af SYNB1891 eller atezolizumab.

    Yderligere inklusionskriterier, der kun gælder for deltagere i arm 2-undersøgelsen, er som følger:

11. Patienterne skal være gået videre med behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere (CPI'er) eller andre behandlinger, hvis indiceret (hvis CPI-behandling ikke er indiceret som en en del af standardbehandlingsterapi, kan patienter være CPI-naive).

Ekskluderingskriterier:

1. Kemoterapi, strålebehandling eller biologisk cancerterapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller manglende AE'er til at komme sig til baseline eller NCI CTCAE Grad 1, bortset fra enhver grad af alopeci fra AE'er forårsaget af kræftterapi administreret > 28 dage tidligere.
2. Systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon (IFN) og (interleukin) IL-2) inden for 28 dage eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
3. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år (patienter, der har fået foretaget en transplantation for > 5 år siden, er berettigede, forudsat at der ikke er symptomer på graft versus-host sygdom), som kræver aktuel brug af immunsuppressorer.
4. Modtagelse af en levende vaccine inden for 90 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om et behov for en sådan vaccine under behandlingen.
5. Modtagelse af warfarin eller andre orale antikoagulantia inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter kan skifte til enoxaparin, med at holde dosis dagen før i.t. injektion af SYNB1891 (hvis det ikke er kontraindiceret at holde dosis).
6. Modtagelse af antibiotika inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtagelse af undersøgelsesterapi eller brug af et forsøgsudstyr inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Diagnosticeret immundefekt eller aktuel brug af kronisk systemisk steroidbehandling ud over erstatningsdoser (prednison ≤ 10 mg/dag eller tilsvarende er acceptabelt) eller enhver anden form for immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Forventet behov for enhver anden form for antineoplastisk terapi under undersøgelsen.
10. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er afsluttet, uden tegn på malignitet i 2 år.
11. Klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis (stabile hjernemetastaser er tilladt, hvis behandlingen blev afsluttet ≥ 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
12. Anamnese med immunmedieret vaskulitis, pancreatitis, colitis, hepatitis eller nefritis.
13. Anamnese med immunrelaterede AE'er, der kræver seponering af tidligere PD-1/PD-L1-behandling.

14. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

    1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
    3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
    1. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen;
    2. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke;
    3. Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
15. Allergi over for antibiotika, der udelukker behandling for infektion med E. coli Nissle 1917.
16. Human immundefektvirus (HIV) og/eller hepatitis B- eller C-infektion(er), medmindre screeningstest indikerer negativ viral belastning.
17. Kendt aktiv tuberkulose.
18. Grad 3 eller højere infektion ifølge NCI CTCAE inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
19. Undladelse af at komme sig helt fra virkningerne af større operation. Operationer, der krævede generel anæstesi, skal afsluttes > 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Kirurgi, der kræver regional/epidural anæstesi, skal afsluttes > 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og deltagerne skal være raske.
20. Hjertesvigt af New York Heart Association klasse 3 eller højere, historie med perikardiesygdom, restriktiv kardiomyopati eller ustabil angina eller nyligt myokardieinfarkt inden for 3 til 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Enhver anden medicinsk tilstand, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse eller ikke er i deltagerens bedste interesse, efter den behandlende investigator.

22. Gravid eller ammende eller forventet undfangelse eller far til børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af SYNB1891 eller atezolizumab.

    Yderligere eksklusionskriterier, der kun gælder for deltagere i arm 2-undersøgelsen, er som følger:

23. Anamnese med en alvorlig allergisk anafylaktisk reaktion efter behandling med et PD-1 mAb eller mod kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, der kræver behandling, eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.