Veiligheid en verdraagbaarheid van SYNB1891-injectie alleen of in combinatie met atezolizumab bij volwassen proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. In staat en bereid om vrijwillig het proces van geïnformeerde toestemming te voltooien (patiënt of vertegenwoordiger van de patiënt).
2. Volwassenen van ≥ 18 jaar (op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming) met histologisch of cytologisch bevestigd stadium III of IV gevorderde/gemetastaseerde solide tumor of lymfoom dat niet chirurgisch reseceerbaar is en waarvoor geen therapeutische opties beschikbaar zijn om de overleving te verlengen of voor waarbij de patiënt geen kandidaat is voor standaardbehandeling.
3. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
5. ≥ 1 injecteerbare, meetbare (≥ 10 mm in diameter, of ≥ 15 mm voor nodale laesies), in aanmerking komende laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) en/of LYRIC (Cheson et al al 2016) en zoals beoordeeld door de Onderzoeker. In aanmerking komende laesies moeten niet-visceraal zijn en mogen zich niet in de borst-, buik- of bekkenholte of in de schedel bevinden en moeten percutane injectie kunnen ondergaan en moeten verwijderd zijn van grote bloedvaten of neurologische structuren.
6. In staat om biopsieën te leveren voor biomarkeranalyse van geïnjecteerde en (indien beschikbaar) niet-geïnjecteerde laesies bij baseline en andere tijdstippen tijdens het onderzoek.
7. Normale oxygenatie zonder het gebruik van aanvullende zuurstof.

8. Adequate hartfunctie, als volgt gedefinieerd:

   1. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) > 50% door middel van multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO) uitgevoerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, op voorwaarde dat de patiënt in de tussenliggende periode geen potentiële cardiotoxische middelen heeft gekregen . Symptomen die verband houden met linkerventrikeldisfunctie, hartritmestoornissen of cardiale ischemie moeten allemaal < Graad 1 zijn.
   2. QTc-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) < 480 msec bij screening.

9. Laboratoriumwaarden binnen de volgende bereiken:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/µL
   • Aantal lymfocyten ≥ 500/µL
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/L1 (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen)
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 × ULN (verhoogd indirect bilirubine vanwege het syndroom van Gilbert is toegestaan)
   • Aspartaataminotransferase (AST), alaninetransaminase (ALT) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN (AST en ALAT ≤ 5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen en alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN voor deelnemers met lever- of botmetastasen)
   • Albumine ≥ 2,5 g/dL
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
   • (Schildklierstimulerend hormoon) TSH binnen het normale referentiebereik of op stabiele schildkliervervangende therapie

10. Ga akkoord met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode na geïnformeerde toestemming, gedurende het hele onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis SYNB1891 of atezolizumab.

    Aanvullende inclusiecriteria die alleen van toepassing zijn op deelnemers aan Arm 2-studies zijn als volgt:

11. Patiënten moeten progressie hebben ondergaan tijdens behandeling met een anti-PD-1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpointremmers (CPI's) of andere therapieën, indien geïndiceerd (als CPI-therapie niet geïndiceerd is als een onderdeel van de standaardbehandeling, patiënten kunnen CPI-naïef zijn).

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie, bestraling of biologische kankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of falen van eventuele bijwerkingen om te herstellen tot Baseline of NCI CTCAE Graad 1, behalve voor elke graad van alopecia van bijwerkingen veroorzaakt door toegediende kankertherapieën> 28 dagen eerder.
2. Systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon (IFN) en (interleukine) IL-2) binnen 28 dagen of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
3. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie in de afgelopen 5 jaar (patiënten die meer dan 5 jaar geleden een transplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat er geen symptomen van graft-versus-host-ziekte aanwezig zijn) waarvoor actueel gebruik van immunosuppressoren vereist is.
4. Ontvangst van een levend vaccin binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling of anticipatie op een behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling.
5. Ontvangst van warfarine of andere orale anticoagulantia binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten kunnen overstappen op enoxaparine, met behoud van de dosis de dag ervoor. injectie van SYNB1891 (als het vasthouden van de dosis niet gecontra-indiceerd is).
6. Ontvangst van antibiotica binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
7. Deelname aan een studie van een onderzoeksmiddel en ontvangst van studietherapie of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
8. Gediagnosticeerde immunodeficiëntie of huidig ​​gebruik van chronische systemische steroïdentherapie boven vervangende doses (prednison ≤ 10 mg/dag of equivalent is acceptabel) of enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Verwachte behoefte aan enige andere vorm van antineoplastische therapie tijdens de studie.
10. Geschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij potentieel curatieve behandeling is voltooid, zonder bewijs van maligniteit gedurende 2 jaar.
11. Klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (stabiele hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als de behandeling ≥ 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling was voltooid).
12. Geschiedenis van immuungemedieerde vasculitis, pancreatitis, colitis, hepatitis of nefritis.
13. Geschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen waarvoor stopzetting van eerdere PD-1/PD-L1-therapie nodig was.

14. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
    3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
    1. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken;
    2. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie;
    3. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
15. Allergie voor antibiotica die behandeling van infectie met E. coli Nissle 1917 uitsluit.
16. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en/of hepatitis B- of C-infectie(s), tenzij screeningstests een negatieve viral load aangeven.
17. Bekende actieve tuberculose.
18. Graad 3 of hoger infectie volgens NCI CTCAE binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
19. Niet volledig herstellen van de gevolgen van een grote operatie. Operaties waarvoor algehele anesthesie nodig was, moeten > 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid. Chirurgie waarvoor regionale/epidurale anesthesie nodig is, moet > 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid en de deelnemers moeten hersteld zijn.
20. Hartfalen van New York Heart Association klasse 3 of hoger, voorgeschiedenis van pericardiale ziekte, restrictieve cardiomyopathie of onstabiele angina of recent myocardinfarct binnen 3 tot 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
21. Elke andere medische aandoening die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer zou kunnen verstoren of niet in het beste belang van de deelnemer is, naar de mening van de behandelend onderzoeker.

22. Zwanger of borstvoeding gevend of verwachte conceptie of vaderschap van kinderen binnen de verwachte duur van het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis SYNB1891 of atezolizumab.

    Aanvullende uitsluitingscriteria die alleen van toepassing zijn op deelnemers aan Arm 2-studies zijn als volgt:

23. Voorgeschiedenis van een ernstige allergische anafylactische reactie na behandeling met een PD-1 mAb of op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
24. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis die behandeling vereist, of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.