SYNB1891-injektion turvallisuus ja siedettävyys yksinään tai yhdessä atetsolitsumabin kanssa aikuisilla koehenkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ja haluaa vapaaehtoisesti suorittaa tietoisen suostumuksen prosessin (potilas tai potilaan edustaja).
2. ≥ 18-vuotiaat (tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä) aikuiset, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen III tai IV pitkälle edennyt/metastaattinen kiinteä kasvain tai lymfooma, jota ei voida leikata kirurgisesti ja joille ei ole saatavilla terapeuttisia vaihtoehtoja eloonjäämisen pidentämiseksi tai johon potilas ei ole ehdokas tavanomaiseen hoitoon.
3. Itäisen onkologiaosuuskunnan suorituskykytila ​​≤ 1.
4. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
5. ≥ 1 injektoitava, mitattavissa oleva (halkaisija ≥ 10 mm tai ≥ 15 mm solmuvaurioissa), kelvollinen leesio RECIST 1.1:n (Eisenhauer et al 2009), iRECISTin (Seymour et al 2017) ja/tai LYRIC:n (Cheson et al.) mukaan al 2016) ja tutkijan arvioiden mukaan. Sopivien leesioiden on oltava ei-viskeraalisia, eivätkä ne saa sijaita rintakehän, vatsan tai lantion onteloissa tai kallossa, ja niiden on oltava perkutaanisia injektoivia ja kaukana tärkeistä verisuonista tai neurologisista rakenteista.
6. Pystyy toimittamaan biopsiat biomarkkerianalyysiä varten injektoiduista ja (jos saatavilla) injektoimattomista leesioista lähtötilanteessa ja muissa ajankohtana tutkimuksen aikana.
7. Normaali hapetus ilman lisähappea.

8. Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukuvauksella (ECHO), joka on tehty 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta edellyttäen, että potilas ei ole saanut mitään mahdollisia kardiotoksisia aineita välijakson aikana . Vasemman kammion toimintahäiriöön, sydämen rytmihäiriöön tai sydämen iskemiaan liittyvien oireiden on oltava < astetta 1.
   2. QTc-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) < 480 ms seulonnassa.

9. Laboratorioarvot seuraavilla alueilla:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/µL
   • Lymfosyyttien määrä ≥ 500/µL
   • Verihiutaleet ≥ 100 000/µL ilman verensiirtoa
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L1 (potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi)
   • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN (Gilbertin oireyhtymästä johtuva kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN (AST ja ALT ≤ 5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja ja alkalinen fosfataasi ≤ 5 × ULN maksa- tai luumetastaaseilla)
   • Albumiini ≥ 2,5 g/dl
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan
   • (kilpirauhasta stimuloiva hormoni) TSH normaalilla viitealueella tai stabiilissa kilpirauhasen korvaushoidossa

10. Sitoudu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen jälkeen koko tutkimuksen ajan ja 5 kuukauden ajan viimeisen SYNB1891- tai atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

    Muut osallistumiskriteerit, jotka koskevat vain Arm 2 -tutkimuksen osallistujia, ovat seuraavat:

11. Potilaiden on oltava edenneet monoklonaalisella anti-PD-1/L1-vasta-aineella (mAb), joka on annettu joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden tarkistuspisteestäjien (CPI) tai muiden hoitojen kanssa, jos se on aiheellista (jos CPI-hoitoa ei ole tarkoitettu osa tavanomaista hoitoa, potilaat eivät ehkä ole saaneet CPI:tä).

Poissulkemiskriteerit:

1. Kemoterapia, sädehoito tai biologinen syöpähoito 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai jos haittavaikutukset eivät ole toipuneet lähtötilanteeseen tai NCI CTCAE 1. asteeseen, lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä, joka johtuu annetuista syöpälääkkeistä. päivää aikaisemmin.
2. Systeemiset immunostimulatoriset aineet (mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, interferoni (IFN) ja (interleukiini) IL-2) 28 päivän tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
3. Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen 5 vuoden aikana (potilaat, joille on tehty siirto yli 5 vuotta sitten, ovat kelvollisia edellyttäen, että käänteishyljintäsairauden oireita ei esiinny), joka vaatii nykyistä immunosuppressorien käyttöä.
4. Elävän rokotteen vastaanottaminen 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi hoidon aikana.
5. Varfariinin tai muiden oraalisten antikoagulanttien vastaanotto 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat voivat siirtyä käyttämään enoksapariinia pitäen annosta yllä päivää ennen i.t. SYNB1891-injektio (jos annoksen pitäminen ei ole vasta-aiheista).
6. Antibioottien vastaanotto 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
7. Osallistuminen tutkimusaineen tutkimukseen ja tutkimushoidon vastaanottaminen tai tutkimuslaitteen käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
8. Diagnosoitu immuunipuutos tai kroonisen systeemisen steroidihoidon nykyinen käyttö yli korvausannosten (prednisoni ≤ 10 mg/vrk tai vastaava on hyväksyttävä) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen lääkitys 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
9. Minkä tahansa muun antineoplastisen hoidon odotettu tarve tutkimuksen aikana.
10. Aiemmin toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen, ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.
11. Kliinisesti aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus (stabiilit aivometastaasit sallitaan, jos hoito lopetettiin ≥ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
12. Aiemmin immuunivälitteinen vaskuliitti, haimatulehdus, paksusuolitulehdus, hepatiitti tai nefriitti.
13. Aiemmat immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset, jotka vaativat aikaisemman PD-1/PD-L1-hoidon lopettamista.

14. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

    1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
    2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
    3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
    1. Ihottuma tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta;
    2. Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja;
    3. Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
15. Antibioottiallergia, joka estää E. coli Nissle 1917 -infektion hoidon.
16. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja/tai hepatiitti B- tai C-infektio(t), elleivät seulontatestit osoita negatiivista viruskuormaa.
17. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi.
18. Asteen 3 tai korkeampi infektio NCI CTCAE:n mukaan 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
19. Epäonnistuminen täysin toipumaan suuren leikkauksen vaikutuksista. Yleisanestesiaa vaatineet leikkaukset on suoritettava > 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Alueellista/epiduraalipuudutusta vaativa leikkaus on saatava päätökseen > 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ja osallistujien tulee toipua.
20. New York Heart Associationin luokan 3 tai sitä korkeampi sydämen vajaatoiminta, sydänpussin sairaus, rajoittava kardiomyopatia tai epästabiili angina pectoris tai äskettäinen sydäninfarkti 3–6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
21. Mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa häiritä tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tai ei ole osallistujan edun mukaista hoitavan tutkijan mielestä.

22. Raskaana tai imetyksen aikana tai odotettavissa oleva hedelmöitys tai lasten syntyminen tutkimuksen ennakoidun keston aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen SYNB1891- tai atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

    Muut poissulkemiskriteerit, jotka koskevat vain Arm 2 -tutkimuksen osallistujia, ovat seuraavat:

23. Aiempi vakava allerginen anafylaktinen reaktio PD-1-mAb-hoidon tai kimeeristen tai humanisoitujen vasta-aineiden tai fuusioproteiinien hoidon jälkeen.
24. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), hoitoa vaativa lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa.