A SYNB1891 injekció biztonságossága és tolerálhatósága önmagában vagy atezolizumabbal kombinálva felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

1. Képes és hajlandó önkéntesen befejezni a tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamatot (beteg vagy a beteg képviselője).
2. 18 évesnél idősebb felnőttek (a beleegyezés aláírásának napján), szövettanilag vagy citológiailag igazolt III. vagy IV. stádiumú előrehaladott/metasztatikus szolid tumorral vagy limfómával, amely sebészileg nem eltávolítható, és akiknél nincs terápiás lehetőség a túlélés meghosszabbítására vagy amelyet a beteg nem jelölt a standard ellátásra.
3. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítményi állapota ≤ 1.
4. Várható élettartam ≥ 3 hónap.
5. ≥ 1 injektálható, mérhető (≥ 10 mm átmérőjű vagy ≥ 15 mm csomóponti elváltozások esetén), alkalmas elváltozás a RECIST 1.1 (Eisenhauer és mtsai, 2009), az iRECIST (Seymour és mtsai, 2017) és/vagy a LYRIC (Cheson et al) által meghatározottak szerint al 2016) és a nyomozó értékelése szerint. A megfelelő elváltozásoknak nem zsigeriálisaknak kell lenniük, és nem helyezkedhetnek el sem a mellkasi, a hasi vagy a medenceüregben, sem a koponyában, és alkalmasnak kell lenniük perkután injekciózásra, és távol kell lenniük a fő erektől vagy neurológiai struktúráktól.
6. Képes biopsziát készíteni a biomarker elemzéshez az injektált és (ha elérhető) nem injektált léziókból az alapvonalon és a vizsgálat más időpontjaiban.
7. Normál oxigénellátás kiegészítő oxigén használata nélkül.

8. Megfelelő szívműködés, az alábbiak szerint:

   1. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50% többkapus felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) végzett 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt, feltéve, hogy a beteg nem kapott semmilyen potenciális kardiotoxikus szert a közötti időszakban . A bal kamrai diszfunkcióval, szívritmuszavarral vagy szív iszkémiával kapcsolatos tüneteknek < 1-es fokozatúaknak kell lenniük.
   2. A pulzusszámra korrigált QTc intervallum Fridericia képletével (QTcF) < 480 msec a szűréskor.

9. Laboratóriumi értékek a következő tartományokban:

   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/µL
   • Limfocitaszám ≥ 500/µL
   • Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L1 (a betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak)
   • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) > 50 ml/perc/1,73 m2
   • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN) VAGY direkt bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 × ULN (a Gilbert-szindróma miatt emelkedett indirekt bilirubin megengedett)
   • Aszpartát aminotranszferáz (AST), alanin transzamináz (ALT) és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN (AST és ALT ≤ 5 × ULN májmetasztázisokkal és alkalikus foszfatáz ≤ 5 × ULN máj- vagy csontmetasztázisos résztvevők esetén)
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
   • (Pajzsmirigy-stimuláló hormon) TSH a normál referencia tartományon belül vagy stabil pajzsmirigypótló terápia alatt

10. Vállaljon bele egy elfogadható fogamzásgátlási módszer használatába a tájékozott beleegyezés után, a vizsgálat teljes időtartama alatt, valamint a SYNB1891 vagy atezolizumab utolsó adagja után 5 hónapig.

    A további felvételi kritériumok, amelyek csak a 2. kar vizsgálati résztvevőire vonatkoznak, a következők:

11. A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD-1/L1 monoklonális antitesttel (mAb) végzett kezelésben, amelyet monoterápiaként vagy más checkpoint inhibitorokkal (CPI-k) vagy egyéb terápiákkal kombinálva alkalmaznak, ha ez indokolt (ha a CPI-terápia nem javasolt a standard ellátási terápia részét képezik, a betegek nem kaphatnak CPI-t).

Kizárási kritériumok:

1. Kemoterápia, sugár- vagy biológiai rákterápia a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 14 napon belül, vagy bármely mellékhatás kudarcot vallott a kiindulási állapotra vagy az NCI CTCAE 1. fokozatára, kivéve a 28-nál idősebb rákterápiás szerek által okozott AE bármely súlyosságú alopeciáját nappal korábban.
2. Szisztémás immunstimuláló szerek (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont (IFN) és (interleukin) IL-2-t) 28 napon belül vagy 5 gyógyszer eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
3. Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció az elmúlt 5 évben (azok a betegek, akiknek több mint 5 éve volt transzplantációja, jogosultak, feltéve, hogy nincsenek jelen a graft versus-host betegség tünetei), amelyhez immunszuppresszorok jelenlegi alkalmazása szükséges.
4. Élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 90 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a kezelés során szükség lesz ilyen vakcinára.
5. Warfarin vagy egyéb orális antikoagulánsok átvétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül. A betegek áttérhetnek enoxaparinra, az adagot az i.t. előtti napon megtartva. SYNB1891 injekció (ha az adag tartása nem ellenjavallt).
6. Az antibiotikumok átvétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
7. Vizsgálati szer vizsgálatában való részvétel és vizsgálati terápia átvétele vagy vizsgálati eszköz használata a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül.
8. Diagnosztizált immunhiány vagy krónikus szisztémás szteroidterápia jelenlegi alkalmazása a helyettesítő dózisokat meghaladóan (prednizon ≤ 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű), vagy bármely más immunszuppresszív gyógyszerforma a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
9. Bármilyen más típusú daganatellenes terápia várható igénye a vizsgálat alatt.
10. Második rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést befejezték, rosszindulatú daganatra utaló jelek nélkül 2 évig.
11. Klinikailag aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás (stabil agyi metasztázisok megengedettek, ha a kezelést a vizsgálati kezelés első adagja előtt ≥ 28 nappal befejezték).
12. Immunmediált vasculitis, hasnyálmirigy-gyulladás, vastagbélgyulladás, hepatitis vagy nephritis anamnézisében.
13. Az anamnézisben előforduló immunrendszeri eredetű nemkívánatos események, amelyek a korábbi PD-1/PD-L1 terápia leállítását igénylik.

14. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
    2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
    3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
    1. A kiütéseknek a testfelület < 10%-át ki kell terjedniük;
    2. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség;
    3. Az előző 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
15. Antibiotikum-allergia, amely kizárja az E. coli Nissle 1917 fertőzés kezelését.
16. Humán immunhiány vírus (HIV) és/vagy hepatitis B vagy C fertőzés(ek), kivéve, ha a szűrővizsgálatok negatív vírusterhelést jeleznek.
17. Ismert aktív tuberkulózis.
18. 3. vagy magasabb fokozatú fertőzés az NCI CTCAE szerint a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.
19. A nagy műtétek következményeiből való teljes felépülés elmulasztása. Az általános érzéstelenítést igénylő műtéteket > 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell fejezni. A regionális/epidurális érzéstelenítést igénylő műtétet > 72 órával a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell fejezni, és a résztvevőknek meg kell gyógyulniuk.
20. A New York Heart Association 3-as vagy magasabb osztályába tartozó szívelégtelenség, szívburok betegség, restrikciós kardiomiopátia, instabil angina vagy közelmúltbeli szívinfarktus a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3-6 hónapon belül.
21. Bármilyen egyéb egészségügyi állapot, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem szolgálja a résztvevő legjobb érdekét.

22. Terhesség vagy szoptatás, illetve várható fogantatás vagy gyermeknemzés a vizsgálat tervezett időtartamán belül és 5 hónapig a SYNB1891 vagy atezolizumab utolsó adagját követően.

    A további kizárási kritériumok, amelyek csak a 2. kar vizsgálati résztvevőire vonatkoznak, a következők:

23. Súlyos allergiás anafilaxiás reakció a kórtörténetben PD-1 mAb-vel vagy kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel végzett kezelést követően.
24. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta, kezelést igénylő tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton.