Bezpieczeństwo i tolerancja SYNB1891 we wstrzyknięciu samego lub w połączeniu z atezolizumabem u dorosłych pacjentów

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny i chętny do dobrowolnego przejścia procesu świadomej zgody (pacjent lub przedstawiciel pacjenta).
2. Dorośli w wieku ≥ 18 lat (w dniu podpisania świadomej zgody) z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie stopniem zaawansowania/przerzutowym guzem litym lub chłoniakiem w III lub IV stopniu zaawansowania lub chłoniakiem, którego nie można usunąć chirurgicznie i dla którego nie ma dostępnych opcji terapeutycznych wydłużających przeżycie lub w którym pacjent nie jest kandydatem do standardowej terapii.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
5. ≥ 1 możliwa do wstrzyknięcia, mierzalna zmiana (o średnicy ≥ 10 mm lub ≥ 15 mm w przypadku zmian w węzłach chłonnych), kwalifikująca się zmiana zgodnie z definicją RECIST 1.1 (Eisenhauer i wsp. 2009), iRECIST (Seymour i wsp. 2017) i/lub LYRIC (Cheson i wsp. al 2016) i według oceny badacza. Kwalifikujące się zmiany muszą być nietrzewne i nie mogą znajdować się w klatce piersiowej, jamie brzusznej lub miednicy ani w czaszce i muszą nadawać się do wstrzyknięcia przezskórnego oraz z dala od głównych naczyń krwionośnych lub struktur neurologicznych.
6. Możliwość wykonania biopsji do analizy biomarkerów z iniekcji i (jeśli są dostępne) nieiniekcji w punkcie wyjściowym i innych punktach czasowych podczas badania.
7. Normalne natlenienie bez użycia dodatkowego tlenu.

8. Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% w badaniu wielobramkowym (MUGA) lub badaniu echokardiograficznym (ECHO) wykonanym w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał w międzyczasie żadnych leków potencjalnie kardiotoksycznych . Wszystkie objawy związane z dysfunkcją lewej komory, zaburzeniami rytmu serca lub niedokrwieniem mięśnia sercowego muszą być < stopnia 1.
   2. Odstęp QTc skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) < 480 ms podczas badania przesiewowego.

9. Wartości laboratoryjne w następujących zakresach:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/µl
   • Liczba limfocytów ≥ 500/µl
   • Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l1 (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium)
   • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN (podwyższona bilirubina pośrednia z powodu zespołu Gilberta jest dozwolona)
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN (AspAT i ALT ≤ 5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby i fosfataza zasadowa ≤ 5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby lub kości)
   • Albumina ≥ 2,5 g/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
   • (hormon stymulujący tarczycę) TSH w granicach normy lub stabilna tyreotropowa terapia zastępcza

10. Zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji po wyrażeniu świadomej zgody przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki SYNB1891 lub atezolizumabu.

    Dodatkowe kryteria włączenia, które mają zastosowanie tylko do uczestników badania Grupy 2, są następujące:

11. Pacjenci muszą mieć progresję podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/L1 (mAb) podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych (CPI) lub innymi terapiami, jeśli jest to wskazane (jeśli terapia CPI nie jest wskazana jako część standardowej terapii, pacjenci mogą być nieleczeni CPI).

Kryteria wyłączenia:

1. Chemioterapia, radioterapia lub biologiczna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub niepowodzenie jakichkolwiek AE do powrotu do poziomu wyjściowego lub stopnia 1 wg NCI CTCAE, z wyjątkiem jakiegokolwiek stopnia łysienia spowodowanego AE spowodowanego podaniem leków przeciwnowotworowych > 28 dni wcześniej.
2. Ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (w tym między innymi interferon (IFN) i (interleukina) IL-2) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
3. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat (pacjenci, którzy przeszli przeszczep > 5 lat temu kwalifikują się pod warunkiem, że nie występują objawy choroby przeszczep przeciw gospodarzowi), który wymaga bieżącego stosowania leków immunosupresyjnych.
4. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie leczenia.
5. Otrzymanie warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci mogą przejść na enoksaparynę, utrzymując dawkę dzień przed i.t. wstrzyknięcie SYNB1891 (jeśli wstrzymanie dawki nie jest przeciwwskazane).
6. Otrzymanie antybiotyków w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
7. Uczestnictwo w badaniu badanego środka i poddanie się badanej terapii lub użycie badanego urządzenia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Stwierdzony niedobór odporności lub obecne stosowanie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej w dawkach przekraczających dawki zastępcze (dopuszczalna jest prednizon ≤ 10 mg/dobę lub odpowiednik) lub jakąkolwiek inną formę leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Przewidywane zapotrzebowanie na jakąkolwiek inną formę terapii przeciwnowotworowej podczas badania.
10. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie, bez cech złośliwości przez 2 lata.
11. Klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (stabilne przerzuty do mózgu są dopuszczalne, jeśli leczenie zostało zakończone ≥ 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku).
12. Historia zapalenia naczyń o podłożu immunologicznym, zapalenia trzustki, zapalenia jelita grubego, zapalenia wątroby lub zapalenia nerek.
13. AE pochodzenia immunologicznego wymagające przerwania wcześniejszej terapii PD-1/PD-L1 w wywiadzie.

14. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
    1. Wysypka musi zajmować < 10% powierzchni ciała;
    2. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania;
    3. Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
15. Alergia na antybiotyki, która wyklucza leczenie zakażenia E. coli Nissle 1917.
16. Zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) i/lub zapaleniem wątroby typu B lub C, chyba że testy przesiewowe wykażą ujemne miano wirusa.
17. Znana czynna gruźlica.
18. Zakażenie stopnia 3. lub wyższego według NCI CTCAE w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
19. Brak pełnego powrotu do zdrowia po poważnych operacjach. Operacje wymagające znieczulenia ogólnego muszą być zakończone > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia regionalnego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona > 72 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a uczestnicy powinni wyzdrowieć.
20. Niewydolność serca klasy 3 lub wyższej według New York Heart Association, choroba osierdzia w wywiadzie, kardiomiopatia restrykcyjna lub niestabilna dusznica bolesna lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 do 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Każdy inny stan chorobowy, który może zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie Badacza.

22. Ciąża lub karmienie piersią lub przewidywane poczęcie lub ojcostwo w przewidywanym czasie trwania badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki SYNB1891 lub atezolizumabu.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia, które mają zastosowanie tylko do uczestników badania Grupy 2, są następujące:

23. Historia ciężkiej alergicznej reakcji anafilaktycznej po leczeniu mAb PD-1 lub chimerycznymi lub humanizowanymi przeciwciałami lub białkami fuzyjnymi.
24. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc wymagającego leczenia lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.